DR.Yvon Gouel

DIABETE : Faut-il continuer à rechercher une ischémie silencieuse chez les diabétiques asymptomatiques?

Thu, 18 Mar 2010 11:18:22 +0400

L'étude courage est sortie fort à propos pour confirmer de façon décisive ce que d'autres études antérieures avaient déjà suggéré :
« l'angioplastie n'apporte aucun bénéfice supplémentaire en termes de morbidité et de mortalité par rapport au traitement médical optimalisé chez les coronariens stables. »
Cette étude randomisée (RCT) sortie en mars 2007 à Nouvelle-Orléans fit l'effet d'une bombe quand on s'aperçut que 80 % des angioplasties faites aux USA étaient inutiles !
Cette étude a inclus 2287 patients qui étaient tous des coronariens authentiques avec au moins une sténose supérieure à 70 % sur l'un des trois troncs principaux. Ils étaient répartis dans 50 centres des États-Unis et du Canada et furent suivies pendant cinq ans.
On verra sur le tableau ci-dessous qu'il n'y a aucune différence sur le critère principal : mortalité toute cause ou infarctus ni sur les critères secondaires (AVC ou hospitalisation pour angor). Bien au contraire, la tendance est même discrètement en faveur du traitement médical, tant il est vrai que le choix de l'interventionnel a un coût propre incontournable. Par exemple, qu’elle soit utile ou non, « la pose d’un stent expose le patient à une trombose de stent dans 1% à 2% des cas, avec son lourd tribu de mortalité ou d’infarctus ». (Je cite le Professeur Gille Montalescot, qui sait de quoi il parle en matière de stent…)

Cette étude comprenait 34 % de diabétiques.

ETUDE JUPITER, une arnaque à 10 dollars !

Sat, 4 Apr 2009 12:54:01 +0400

Le magicien de l’année

Le magicien de l’année a été sans nul doute, le Docteur Paul RIDKER. (Je parle seulement de médecine, parce que côté finance, Bernard MADOFF n’était pas mal non plus ! )
Ce prestigieux cardiologue américain a mis au point une méthode brevetée pour doser la CRP « ultra sensible ». Il touche donc des royalties à chaque fois que vous faites doser la « CRPus », la seule qui soit valable, croyez le, c’est un spécialiste qui vous le dit !
Par ailleurs, il a convaincu le laboratoire ASTRA, (qui comme chacun sait a fait fortune dans la margarine, mais qui, pour se racheter, peut faire baisser votre cholestérol), qu’il pouvait prouver que son produit, le CRESTOR, aurait un effet miraculeux, quelque soit le niveau de cholestérol, bas de préférence, pourvu que la CRP soit élevée quand dosée par la méthode RIDKER !
Vous imaginez qu’après deux études négative sur le CRESTOR ( CORONA et GISSI ) l’occasion était trop belle pour le laboratoire ASTRA de faire confiance à ce grand spécialiste. Ce labo avait grand besoin de beurre dans ses épinards, et non plus de margarine.
Il y a donc mis les moyens – considérables – pour sponsoriser dans ses moindres détails cette étude gigantesque.
• Quand on veut mettre en évidence l’effet d’un médicament vraiment efficace, il suffit de quelques centaines de malades pour le démonter. La différence avec le placebo se voit vite.
• Quand l’effet est plus marginal, moins évident, il faut y mettre le prix et trouver des effets multiples et divers, mais jugés comme bénéfiques pour fabriquer un critère composite qui atteindra la significativité si la population étudiée est suffisamment grande (on augmente ainsi la puissance de l’étude tout en élargissant le champ).
✤ Ainsi, les études sur les statines rassemblaient souvent plus de 4 000 patients dans des régions particulièrement exposées pour arriver à démontrer quelque chose. Et quand les bénéfices n’étaient plus que des queues de cerises, il en fallait même le double !
✤ Pour montrer que le Plavix faisait mieux que l’aspirine, il a fallut réunir plus de 19 000 patients dans l’étude CAPRI pour atteindre juste le seuil de significativité dans un facteur composite. C’est dire que ce n’était pas évident.

Il faut se méfier des argumentaires fallacieux : Quand un labo vous vante une étude parce que la population étudiée a été très importante, il vous la fait passer comme une étude très convaincante, assimilable à une certitude scientifique. La réalité est que s’il a dû réunir tant de monde pour montrer un résultat, c’est que ce résultat est marginal et donc de médiocre intérêt. La probabilité pour que le bénéfice constaté soit dû au hasard est simplement mesuré par le fameux « petit p » quelque soit la taille de la population.
Par contre, avec une étude puissante, vous arrivez à démontrer des choses absolument sans intérêt: Si vous enlevez les ailes à une mouche, elle est certainement moins lourde que sa congénère, mais c’est quasiment indiscernable. Par contre, si vous en prenez 17 802 et que vous comparez deux groupes avec et sans les ailes, vous trouverez peut-être une différence significative (je n’ai pas fait l’expérience), sans pour autant que ce soit ça qui charge la barque!

Dans l’étude JUPITER, on n’a pas lésiné : 80 000 patients ont été contactés et 18 000 retenus parce que leur taux de CRP était jugé pathologique. La moitié a reçu 20 mg de CRESTOR, ce qui fait baisser le cholestérol de façon considérable compte tenu de la dose, mais ne nous affolons pas, ça n’a pas duré longtemps : L’étude qui devait durer 5 ans a été arrêtée après 1,9 année « en raison d’une amélioration significative des bénéfices sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire » (C’est le comité d’éthique « indépendant » qui le dit !)

Regardons ça de plus près :

Comme je l’ai déjà dit dans d’autres analyses, l’arrêt des études pour des prétextes « d’étiques » a été mis à la mode avec un grand succès par le laboratoire PFIZER. Ça évite de mettre en évidence trop d’effets indésirables et un comité d’éthique coûte moins cher que de mener une étude à sa fin.
• En l’occurrence, dans JUPITER, le protocole initial de l’étude qui avait été acceptée, était rigoureux (Protocole conçu pour démontrer une hypothèse : (hypothesis-driven trial)) et devait durer 5 ans.
• Mais elle a été modifiée secondairement pour devenir une étude « event-driven trial » qui consiste à adapter le protocole en fonction des événements. Elle devait s’arrêter après 520 évènements réputé majeurs.
• Mais cela non plus n’a pas été respecté :
Dans les faits, non seulement ce nombre n’a pas été atteint et de loin (selon ce qu’on appelle majeur, on peut en décompter 240 ou 393 !) mais la présentation des résultats montre qu’on est bien en pleine supercherie.

Cherchez dans ce tableau où sont les bénéfices sur la mortalité cardiovasculaire qui a justifié à grand tapage l’arrêt prématuré de l’étude en mars 2008 :
Vous ne les voyez pas, parce qu’ils n’y figurent pas. Mais vous pouvez les calculer :

 Les infarctus mortels, c’est la différence entre tous les infarctus et ceux qui ne sont pas mortel ! (Fallait y penser) Il y en a eu 9 sous Rosa et 6 sous placebo.

 Pour les AVC, c’est pareil pour le calcul. 3 sous Rosa, 6 sous placebo.

Au total, la mortalité cardiovasculaire s’élève à 12 de chaque côté, strictement identique.
Où est donc le bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire qui a fait arrêter l’étude ?
Il n’y en a aucun.

Pour bien comprendre, mettons-nous à la place du Dr Ridker :

Comme on vous l’a dit plus haut, il suit les événements avec attention puisque l’étude est devenue « event-driven trial » après que les soucis de rigueur se soient progressivement effacés devant des impératifs de pragmatisme économique qui auront fort besoin de l'alibi de l’éthique et d’un jargon scientifique incompréhensible au commun des cardiologues de préférence.

Il n’a pas manqué de remarquer qu’il y avait autant de morts cardio-vasculaires des deux côtés, et il a de bonnes raisons d’être inquiet :

Qu’il y ait moins d’AVC sous forte dose de statine, ce n’est pas un scoop puisque l’étude SPARCL avait déjà montré qu’avec 80 mg de Tahor, on avait un peu moins d’AVC, moyennant il est vrai une mortalité totale supérieure dans le groupe traité en prévention secondaire ! (mais ça, on peut oublier de le dire, comme l’a fait le Pr Aramenco, neurologue qui a fait la promotion de l’étude en France, pour le compte de Pfizer!)

Ce qui l’inquiète, c’est que le marché des statines, c’est essentiellement les infarctus. C’est le fond de commerce et la vitrine du cardiologue. Or en y regardant de près, on voit que bien que si notre statine diminue considérablement le nombre des infarctus (pris au sens large du terme), elle n’empêche que la mortalité (par infarctus) augmente de 50%. Pour l’instant, ce n’est pas significatif, ce n’est qu’une « tendance », mais cela peut-il se confirmer ?

Pour tous les cardiologues qui ont été correctement conditionnés par le miracle des statines, c’est absolument impossible, c’est un pur effet du hasard qui ne se serait pas confirmé pas si on avait continué l’étude.
Mais le cardiologue Paul RICDKER, lui, n’est ni un âne ni un mouton. Il sait bien que l’effet des statines se limite aux coronaires et que dans l’insuffisance cardiaque, l’action toxique sur le muscle prédomine sur l’action protectrice sur les artères. C’est ce qu’a démontré l’étude CORONA, avec le CRESTOR justement. Or de quoi meurent les infarctus sinon d’une défaillance cardiaque ?
Le Docteur Paul RIDKER sait bien que la « tendance » a toutes les chances de se confirmer car sa logique saute aux yeux d’un expert comme lui !
On en est à peu près à la moitié des événements prévus: 9 et 6 infarctus sur une telle population ce n’est pas significatif, heureusement. Mais extrapolons pour faire une simulation. Supposons qu’on continue d’autant et que le l’incidence des événements se maintienne à l’identique : Nous aurons respectivement 18 et 12 infarctus mortels.
J’ai fait le calcul :
La différence est significative : (p<0,03) en doublant seulement le temps et les événements obtenus en 1,9 année sur une étude qui aurait dû durer 5 ans!
La conclusion qui s’imposera alors serait la suivante :
Prenez de fortes doses de statine comme du Crestor, (quelque soit votre profil) : Vous aurez moins de chance de faire un infarctus, mais 50% de chance de plus d’en mourir !

Vous comprenez maintenant pourquoi il y avait le feu à la maison ?

Examinons maintenant les moyens de se tirer de ce mauvais pas :

Il est clair qu’on ne peut pas prendre le risque de continuer l’étude et de démontrer que notre produit augmente la mortalité par infarctus ! Néanmoins, il faut de bonnes raisons pour arrêter une étude. « Mortalité » est un terme indispensable, tant pis s’il s’applique au groupe placebo, réputé en bonne santé ! Mais c’est du marketing, pas de la science.
Quand on a compris ça, tout s’éclaire. Dans une étude d’une telle ampleur contrôlée à 100% par le sponsor, il est clair que tous les moyens ont été employés pour obtenir des résultats. Je vous renvoie à la critique qu’en a faite Michel de Lorgeril sur son blog pour mettre en évidence les incohérences épidémiologiques. Pas beaucoup de morts finalement, mais que d’accidents « graves » non mortels dans le groupe placebo ! Il y a là de quoi impressionner les journalistes et les chalands, mais nous savons bien entre cardiologues, combien sont suggestifs et cardiologue-dépendants les appellations mal contrôlées que sont AVC, infarctus non mortels ou angor instable, sans compter les décisions de revasculariser ou pas.
Déjà, dans la vraie vie, nous avons parfois des divergences d’appréciation et je tempête souvent en voyant revasculariser des patients qui n’ont jamais eu d’angor ou pire, voir mettre un stent à des patients qui avaient une coronaire droite bouchée, au risque de détruire la circulation de suppléance qui avait commencé à s’élaborer.

Imaginez un peu si les intervenants sont intéressés aux résultats d’une étude et sont des salariés du sponsor ! Il n’y a même pas besoin qu’ils soient malhonnêtes, il est même nécessaire qu’ils soient de bonne foi pour qu’on ne tombe pas dans la caricature (Mais en réfléchissant au risque de caricature, c’est peut-être ce qui est arrivé avec ces malades du groupe placebo qui se sont mis à mourir du cancer en moins de 2 ans…): Avec une population de cette ampleur, un tout petit glissement suffit pour obtenir un résultat significatif.
Mais vous me direz : « C’était une étude en double aveugle ! » Oui, sauf qu’on savait que ceux qui avaient pris la statine à une dose pareille devaient avoir le cholestérol plus bas. Et quand ils n’ont pas le cholestérol assez bas, il vaut mieux être prudent pas vrai ? Tiens on va regarder les coronaires pour voir si il ne vaut pas mieux les ramoner et leur mettre un petit ressort ! C’est pas de la bonne médecine ça ? Puisqu’on vous dit que c’est en double aveugle !

Après l’exposé de cette année sur les études 2008, Atul PATACK (professeur agrégé maintenant, félicitations Atul !) qui avait visiblement été impressionné par cette étude, me disait dans l’escalier : « Et comment tu expliques qu’il y ait une diminution de la mortalité toutes causes confondues ? »
Je ne l’explique pas, mais je la suspecte lourdement! Nous n’avons évidemment pas toutes les données en main. On ne nous dit que ce qu’on veut bien nous dire. On sait simplement qu’un cardiologue plus intelligent que la moyenne a flairé l’opportunité de devenir milliardaire. On ne peut pas douter un instant qu’il ait mis le bizness avant la rigueur scientifique et qu’il ait utilisé tous les moyens possibles pour faire aboutir son projet.
(Si quelqu’un en doute, je lui paye une consultation de psychiatrie sur mes honoraires !)

Cette étude est une imposture de A jusqu’à Z mais il faudra certainement longtemps pour qu’on en démonte les mécanismes, les artifices et les supercheries ( à supposer qu’on y arrive). Probablement plus de temsp qu’il n’en faudra pour que le CRESTOR ( qui est candidat à la succession du TAHOR), en arrive à son tour à être génériqué. Il y aura belle lurette alors, que le laboratoire ASTRA aura accomplit son retour sur investissement… Et que Paul RIDKER sera milliardaire ! En attendant, l’illusion est menée de main de maître et tous les marchants de statines ont déjà pris leur bâton de pèlerin pour prêcher qu’il fallait continuer de donner des statines à tous le monde au long cours : ça empêche de mourir, toutes causes confondues !

On ne sait pas de quoi sont morts ceux qui prenaient le placebo, on ne sait pas comment on les a recruté et encore une fois, avec une population aussi nombreuse, un tout petit biais peut faire pencher la balance.

Le professeur Nicolas DANCHIN, sponsorisé par ASTRA, est venu à la Réunion pour nous présenter cette étude JUPITER. J’en ai profité pour lui demander de quoi étaient morts les patients du groupe placebo puisqu’ils nous avait déclaré d’un air enthousiaste, qu’enfin, voilà une étude qui montre une « diminution significative de la mortalité totale » !
J’avais pris soin auparavant de rappeler que la mortalité cardiovasculaire était strictement la même dans les deux bras, ce qu’il avait oublié de dire…
- « Il y aurait eu plus de cancers » a t-il répondu, gêné, puis : « Mais je pense que c’est dû au hasard ! »

Ainsi, suivez bien le raisonnement :
Le laboratoire annonce que l’essai est arrêté en raison d’un effet suffisamment concluant sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire :
(Ci –dessous copier-coller de l’annonce)
« JUPITER halted: Rosuvastatin significantly reduces cardiovascular morbidity
and mortality »

• En réalité, la mortalité cardiovasculaie est strictement identique dans les deux bras!
• Par contre, dans le groupe placebo on découvre un nombre anormalement élevé de cancers qui sont manifestement dû au hasard (ou à un recrutement un peu biaisé, allez savoir), à moins qu’on admette que de ne pas recevoir de statine pendant 1,9 an fait mourir du cancer !
C’est sans doute ce qu’a pensé le comité d’experts « indépendants », puisqu’il a fait arrêter l’étude.
Question : Après cet arrêt soi-disant motivé par des raisons éthiques, est-ce qu’on est allé mettre sous CRESTOR tous les malades du bras placebos pour ne pas qu’ils « meurent brutalement du cancer ? »

On se moque manifestement de nous ! Qu’on arrête une étude comme Illuminate où le produit testé faisait des morts à la pelle en augmentant le « bon cholestérol » (avec le Torcetrapid), c’était évidemment indispensable, mais qu’on arrête une étude parce qu’on trouve plus de cancers dans le groupe placebo en moins de 2 ans, il faut surtout s’interroger sur la façon dont on a recruté ces malades dont on voulait montrer qu’ils mourraient plus que ceux du groupe traité ! Est-ce par exemple que quelques recruteurs n’auraient pas fait trop de zèle, quand on sait que les facteurs de risque CV et ceux du cancer sont souvent les mêmes ? Et quand on sait aussi qu’ils pouvaient perdre leur job si cette étude était un fiasco …

Bien entendu on ne le saura jamais.
« Il n’est de pires sourds que ceux qui ne veulent pas entendre, il n’est de pire aveugles que ceux qui ne veulent pas voir. » (Parole d’évangile !)
Il est clair que les marchands de statines et leurs comparses ne veulent ni voir ni comprendre et préfèrent trouver cette étude « très intéressante ». Mais ils comprennent bien, par contre, pour qui elle est intéressante.

Coroscanner: De belles images des coronaires, pour quoi faire ?

Sun, 15 Mar 2009 13:20:27 +0500

Le piège des images: Le délit de sale gueule

Il n’existe pas encore de recommandations officielles pour l’indication de pratiquer un scanner coronaire, si ce n’est une recommandation négative dans le SCA.

Le coro-scanner n'est pas recommandé actuellement ; les corrélations avec l'atteinte coronaire évaluée par coronarographie restent encore imparfaites et surtout, la réalisation de cet examen, qui tend à ralentir le processus de prise en charge générale, est une source supplémentaire d'irradiation et d'exposition au produit de contraste iodé.

Tout le monde s’accorde à penser que si cet examen peut être utile, c’est uniquement en lieu et place d’une coronarographie, dans la mesure où il pourrait éviter au patient le risque inhérent à tout acte invasif, au prix cependant d’un surcroît d’irradiation. (deux à trois fois plus)
Tout le monde s’accorde également pour admettre que ce n’est pas un examen anodin de par la dose d’irradiation et qu’on ne saurait en faire un examen de « dépistage » pour les patient sans symptômes ou à faible risque d’insuffisance coronarienne (Jeunes, sans facteur de risques, etc)
La technique est donc proposé dans les cas intermédiaires, où on fait le pari que la coronarographie ne sera pas nécessaire, compte tenu du fait que la valeur prédictive négative est très fiable. Dans le cas contraire, il faut avoir recours à la coronarographie pour trancher.

On peut se demander toutes fois quels sont ces cas où il faut vraiment avoir une image des coronaires pour guider la conduite à tenir. Certes, la maladie coronarienne garde encore beaucoup de ses mystères, mais on sait que les images sont trompeuses. La coronarographie elle-même, présentée comme le gold standard pour juger de la gravité d’une coronaropathie, est en fait très souvent prise en défaut.

Les coronarographistes le savent bien, car tous, un jour ou l’autre, ont eu la surprise de voir qu’une lésion, réputée menaçante mais sur laquelle ils n’avaient pas pu intervenir pour une raison quelconque, s’était stabilisée ou même avait disparut lors d’une nouvelle coronarographie pour SCA, alors que la lésion coupable de ce SCA était initialement indécelable ou jugée négligeable lors de l’examen antérieur.

Ces faits sont connus de longue date et une quantification en avait été publiée dans Circulation en 1995 : (Le Pr. DOUEK - honni soit-il - a d’ailleurs eu l’impertinence de le rappeler!

On voit bien sur ce diagramme qu’on aurait tord de se fier aveuglément à l’apparente sévérité des sténoses. Il y a peu de chance que le coroscanner permette de tirer des conclusions plus fiables, car ce sont justement les plaques molles, non calcifiées qui sont les plus vulnérables et donc les plus menaçante. A noter en particulier que même un « score calcique » à zéro serait dans ces cas faussement rassurant.

Ce ne sont pas les sténoses serrées qui génèrent le plus d'infarctus!

Un article parut dans le JACC l’année dernière, (également cité par DOUEK), a comparé respectivement les résultats de la coro et du coroscanner avec une épreuve fonctionnelle, le FFR (Fractional Flow Reserve) pris cette fois comme méthode de référence, dans une population de coronariens stable. (Lésions intermédiaires).
Il se trouve que la coronarographie faisait 24% de faux positifs, soit plus que le scanner (18%), mais seulement 8% de faux négatif (5% pour le scanner).
Dans ce cadre là tout au moins, on voit donc que la coronarographie avec 24% de faux positif, n’est pas si fiable que cela (sauf qu’elle ratisse large), et que la valeur négative du scanner n’est pas non plus si fiable que ça, puisqu’il est en défaut dans 8% des cas.
Quand au « score calcique », que nous suggèrent aussi les radiologues (examen beaucoup moins irradiant, certes) à quoi peut-il nous servir?
Un score calcique à zéro, le SCA est statistiquement peu probable, c’est vrai, tout comme il l’est en l’absence de facteur de risque, ce qui va de pair, mais s’il y a un doute que les tests d’ischémie n’ont pas pu trancher, on ne peut pas passer à côté d’une plaque molle et il faut tout de même faire la coronarographie.
Et s’il y a beaucoup de calcifications, où seulement quelques unes, on n’est pas plus avancé …

Lors d’une réunion d’experts en 2006, réunissant radiologues et cardiologue sur l’intérêt du coroscanner, le regretté Pr Jacques PUEL avait exprimé cette opinion :
« Le scanner, comme la coronarographie, doivent en effet,avoir pour but non de diagnostiquer des anomalies de la paroi artérielle, qui sont probablement très courantes au sein de la population et dont on apprécie mal la signification clinique mais de repérer des lésions coronaires pour lesquelles l'utilité d'un geste de revascularisation est scientifiquement prouvée".
Or, le scanner n'a pas de place dans la prise en charge des syndromes coronariens aigus, car la coronarographie s'impose le plus souvent pour réaliser la revascularisation (angioplastie) ou pour vérifier la réalité de la reperméabilisation après traitement médical. L'angor stable ne se rencontre plus guère que chez des patients multi-revascularisés et récusés. Et chez les patients asymptomatiques mais à risque cardiovasculaire, l'intérêt d'un geste de revascularisation n'est pas prouvé.
L'objectif est plutôt de rechercher une ischémie myocardique silencieuse, dont le diagnostic relève non du scanner mais de tests fonctionnels : épreuve d'effort, scintigraphie ».

Cette réserve de Jacques PUEL se trouve avoir été formellement validée par l’étude COURAGE qui confirme qu’un geste de revascularisation n’est d’aucun intérêt chez les coronariens stables. Du coup, on se demande même s’il faut aller faire des tests d’ischémie chez des patients asymptomatiques, au seul motif qu’ils ont des facteurs de risque !
Dans la mesure où la conduite à tenir n’en sera pas modifiée, il faut certainement s’en tenir à optimiser le traitement médical. Rien n’empêche sans doute de continuer à faire nos épreuves d’efforts pour rassurer ou motiver certains patients, voire pour ne pas heurter dans leur culture nombre de nos correspondants, mais certainement pas demander ensuite une scintigraphie au Thallium, examen encore plus irradiant que le coroscanner.

Une étude nationale, EVASCAN, financée par le ministère de la santé, a été lancée à cette période sous la responsabilité du Pr J-P Laissy et du Pr P Gueret (Henri Mondor, Créteil).
Elle devait inclure 1 500 patients coronariens (hors syndrome coronarien aigu), chez lesquels devaient être comparés les apports du scanner et de la coronarographie. Les résultats dont on espère tirer des recommandations, devaient être rendus publics en 2007. Dans l’intervalle, il semble qu’il y ait eut quelques difficultés de recrutement. En Janvier 2007, il y avait seulement 187 patients entrés dans l’étude, sur les 1500 prévus.…
Chacun explique ce retard comme il l’entend, mais peut-être n’est-ce pas si évident que ça de trouver 1500 patients qui auraient un quelconque intérêt à retirer de cet examen irradiant.
Pour l’instant, les indications du coroscan se cantonnent à des niches selon le Pr Jean-Pierre LAISSY.
Bien entendu, le coroscanner ne résume pas l’utilisation du scanner en cardiologie, et surtout cette technique récente (première publication en 2001) continue de progresser comme les autres méthodes d’explorations, notamment l’IRM, non irradiant, et un jour ou l’autre, certainement que nos paradigmes d’aujourd’hui changeront.

Mais pour l’heure, peut-être tout simplement, qu’il soit urgent d’attendre !

ESC2008: Angioplasties (Troisième partie)

Sat, 31 Jan 2009 17:53:11 +0500

Je m’étais promis de dire quelques mots sur le troisième volet des études de l’ESC 2008 qui concerne la stratégie thérapeutique de l’insuffisance coronarienne où, il faut bien le dire, la communication est monopolisée par les angioplasticiens.
Il y a à cela de bonnes raisons : Cette pathologie est dominée par la hantise du syndrome coronarien aigu, (SCA) dont le pronostic redoutable est directement conditionné par la rapidité de transfert vers un centre d’angioplastie. Tout cardiologue est donc amené à passer la main aux cathéteriseurs en présence d’une suspicion de SCA et de solliciter l’aide de ces confrères, indispensables pour orienter la conduite à tenir et dont l’intervention appropriée est parfois salvatrice .
Le problème est que cette technique interventionelle concurrente de la chirurgie de pontage est devenue progressivement un fonds de commerce racoleur dont les avocats se trouvent être juges et parties.
La polémique ne date pas d’hier et pour avoir réalisé avec Jean MARCO les toutes premières angioplasties publiées en France (alors que l’équipe parisienne de J-L GUERMONPREZ y avait (provisoirement) renoncé), j’ai vécu les critiques théoriques parfois justifiées mais souvent violentes que nous faisaient les chirurgiens lors de réunions de la SFC (et où déjà, le professeur Michel BERTRAND était venu prendre notre défense).
Il n’empêche que l’angioplastie s’est faite une place reconnue dans la gestion de la maladie coronarienne et est devenue incontournable dans le SCA.
En trois décennies, le traitement de la maladie coronarienne à bénéficié de progrès réels, tant sur le plan du traitement médical que des technique chirurgicales. Par ailleurs, l’angioplastie s’est enrichie de l’usage des stents en 86 qui sont devenus « actifs » par la suite, et qui depuis, font l’objet d’une inflation de « perfectionnements techniques » dont on peut se demander si l’expérimentation sur l’homme répond à toutes les exigences de l’éthique.

En dehors du SCA, deux questions restent débattues :
1) Les indications de l’angioplastie en dehors du SCA, c’est-à-dire chez les coronariens stables.
2) Les indications de l’angioplastie versus la chirurgie de pontage .

L’étude COURAGE

Concernant les indications de l’angioplastie chez les coronariens stables, l’étude COURAGE est venu apporter la preuve de ce que tout le monde de la cardiologie présentait depuis déjà longtemps : L’angioplastie n’apporte aucun bénéfice en terme de survie ou de récidive d’infarctus chez les coronariens stables. Elle permet d’obtenir une amélioration plus rapide des symptômes angineux pendant les deux premières années, mais la différence disparaît après deux ans, le traitement médical faisant aussi bien.

Je vous ai fait un résumé de l’étude COURAGE sur mon blog en décembre 2007 que vous trouverez en note : (1)
Je vous en reproduit tout de même les principales conclusions :

 Depuis longtemps, on savait le traitement médical optimisé (TMO) très efficace et il ne cesse de s'enrichir par les molécules modernes et les mesures hygiéno-diététiques. Mais on pensait encore que les meilleures chances pour le malade étaient d’associer le TMO et la revascularisation! On se trompait, c'était une erreur! Voici deux avis autorisés:
 William Boden lors de la présentation de son étude à l'ACC:
« Le simple bon sens voudrait que l'association angioplastie et traitement médical optimal soit plus efficace que le seul traitement médical pour protéger les coronariens à long terme et c'était notre hypothèse de départ. Force est de constater qu'il n'en est rien ! »
 Et encore: Salim Yusuf (Hamilton, Canada) qui commentait la présentation:
«80 % des revascularisations par angioplastie concernent des coronariens stables, ce qui représente une dépense de 15 à 20 millions de dollars par an. Or ce travail montre que, dans cette population, l'angioplastie "préventive" n'a aucun intérêt comparativement au traitement médical bien conduit. En faisant revasculariser son patient, le cardiologue pense le mettre à l'abri de complications. C'est une erreur !»

Comme il fallait s’y attendre, les résultats de cette étude ont été analysés à la loupe depuis et je reproduis ici un texte du professeur David Maron, qui résume les analyses et exprime une opinion lucide, un an après.
(J’en assume la traduction française, mais le texte original est en référence) (3)

L’angioplastie coronaire (PCI) est devenue le traitement de routine de l’angor stable.
L’étude COURAGE voulait montrer la supériorité d’associer l’angioplastie au traitement médical lors de la prise en charge de la maladie coronarienne stable comparativement au traitement médical seul.
Plus de 2200 patients présentant des signes ischémiques objectifs net au moins une sténose coronaire >70% furent randomisés en deux bras, soit avec un traitement médical optimal associé à une angioplastie, soit avec le traitement médical optimal seul. Les patients furent suivis en moyenne pendant 4,5 ans. Les patients sous traitement médical seul purent cependant bénéficier de l’angioplastie s’ils présentaient un angor réfractaire ou aggravatif.

Il a été publié trois analyses principales de l’étude COURAGE:
La première ne trouva pas de différence entre les taux de mortalité ou d’infarctus entre les deux stratégies de traitement.
La seconde trouva que l’angioplastie contrôlait mieux l’angor que le traitement médical seul, mais le bénéfice était modeste et disparaissait après 2 ans. L’essentiel du bénéfice de l’angioplastie survenait chez les patients ayant un angor sévère et de façon surprenante, le traitement médical seul suffisait pour traiter la plupart des patients.
La troisième analyse montra que l’angioplastie coûtait environ 10 000$ de plus par patient sans aucun gain significatif en terme d’année de survie et d’amélioration de la qualité de vie. Le surcoût par patient d’une amélioration significative de l’angor par angioplastie était de 150 000$.

En se fondant sur l’étude COURAGE, il est difficile de défendre une stratégie de routine recourant à l’angioplastie de première intention dans l’angor stable.
Le traitement médical optimal devrait être le traitement de première intention en réservant l’angioplastie aux patients présentant un angor sévère ou des symptômes ne répondant pas au traitement médical. Cela justifie la pratique de ceux d’entre nous qui administrent un traitement médical complet et intensif et adaptent ensuite la thérapeutique à la réponse des patients.
C’est là une attitude provocante dans un système de soin qui fournit une incitation financière élevée pour l’angioplastie et minime pour le traitement médical optimal, mais c’est ce pourquoi la médecine basée sur les preuves est supposée être.
Telle est mon opinion. (Dr. David Maron, professeur agrégé de médecine et de médecine d’urgence, université de Vanderbilt, Nashville , Tennessee. )

Ce retour sur l’étude COURAGE était nécessaire car cette étude restreint considérablement le champ d’application des innombrables études comparant l’angioplastie et la chirurgie. Il n’en reste pas moins que le débat se poursuit sous forme d’un dialogue de sourds entre chirurgiens et angioplasticiens sur un fond de conflit d’intérêt et au moyen d’une multiplication d’études de portée limitée et de méthodologie douteuse.
Il faut bien reconnaître que le cardiologue non interventionnel est peu enclin à approfondir le détail de ces études qui traitent d’un domaine où il est peu sollicité. C’est certainement lui qui a le plus longtemps été convaincu (avant COURAGE), que l’intervention était le recours le plus efficace dès que se confirmait la maladie coronarienne.
Pourtant, dès 1994, une méta-analyse publiée dans le LANCET avait déjà montré que ni le pontage ni l’angioplastie n’améliorait la survie des coronariens monotronculaire ou bitronculaires à fonction VG conservée. Or c’est là le domaine privilégié de l’angioplastie qui excluait traditionnellement d’intervenir sur les tronc communs et chez les tri-tronculaires.
Le débat s’est donc focalisé sur ces derniers cas traditionnellement d’indication chirurgicale où l’angioplastie tenait à prouver qu’elle faisait aussi bien que la chirurgie.
Après la méta-analyse du Lancet en 1994, (incluant 7 études prospectives randomisées comparant la chirurgie et le traitement médical : 2650 patients suivis pendant 10 ans) au moins une quinzaine (2) d’études prospectives randomisées ont eu pour objet de prouver la non infériorité de l’angioplastie par rapport à la chirurgie. C’est peu dire qu’aucune n’a emporté la conviction, malgré des acrobaties méthodologiques qui relèvent parfois de l’imposture. Ces études n’ayant rien démontré, le ballet continue.

Voyons donc ce que nous a apporté l’ESC 2008 de Munich :
Nous avons eu droit à l’étude
CARDIA :
Qui montre que chez les diabétiques aussi, les complications majeures de l’angioplastie et de la chirurgie sont équivalentes à un an … sauf que après angioplastie, les revascularisations sont plus fréquentes.
SYNTAX :
Qui montre que angioplastie et chirurgie « contemporaines » font jeu égal à un an, dans « des indications de revascularisation coronaire traditionnellement chirurgicale»,… sauf que après angioplastie, les revascularisations sont plus fréquentes.

L’étude SYNTAX

Je ne serai pas seul à parler de l’étude SYNTAX, car elle a été rajoutée au programme des EPU de l’année 2009 par notre ami Christophe POUILLOT qui a prévu de nous commenter les « deux études phares de 2008 » (SYNTAX et FRAME) et nous aurons donc l’opinion de notre spécialiste réunionnais qui doit la présenter à deux reprises, le 5 et le 12 février prochain et la détaillera sans doute plus largement.
Néanmoins, les résultats sont maintenant connus de tous les cardiologues et on peut en tirer quelques conclusions:

L’étude SYNTAX était une étude de « non infériorité de l’angioplastie moderne » versus la chirurgie.
Les résultats sont négatifs, c’est-à-dire que le critère principal n’a pas été atteint et que la chirurgie reste bien le traitement de choix de la revascularisation.
Dans des populations aussi étroitement suivies, ce n’est pas tant les complications graves (Décès, IDM, AVC) qui font la différence, mais le taux de réintervention nécessaire pour resténose qui est d’autant plus rédhibitoire avec l’angioplastie que la maladie coronarienne est évoluée. (Un score de sévérité des lésions a été développé pour l’occasion : le score SYNTAX)
Le pire est obtenu chez les diabétiques (22% de resténose à un an) pour lesquels les stents actifs les plus sophistiqués se montrent inefficaces ce qui confirme (4) que ces patients ne devraient plus relever que du traitement médical ou de la chirurgie, en dehors de l’urgence.
Mais cela, nous le savions déjà, depuis les résultats de l’étude COURAGE. L’étude SYNTAX était programmée avant qu’on connaisse les résultats de COURAGE, mais elle ne démontre en rien qu’il soit justifié de faire ce qui est techniquement possible.

A titre personnel, j’ai du mal à admettre que cette étude soit éthiquement défendable : 5% des patients se sont vus implanter 10 stents, et l’un d’eux 14 stents ! En moyenne, les patients ont eu 4,6 stents et 86mm de longueur de stent .
L’étude inclut un groupe de lésion du tronc commun traité également par angioplastie.
Bien entendu, on peut tout expérimenter dans des populations si étroitement surveillées, mais cela ne prouve en aucun cas qu’il soit justifié de le faire en routine. Des recommandations conjointes de l’ACC et de l’AHA ont été publiées en 2004 pour recommander formellement la chirurgie dans les sténoses du tronc commun. Apparemment, les angioplasticiens qui continuent à pratiquer des angioplasties du tronc commun ne s’en sont guère soucié. Leurs patients étaient-ils « éclairés » ?

De nombreuses critiques peuvent être faites à l’étude SYNTAX, bien que ce soit sans doute la moins contestable du genre. (La meilleure selon le professeur Michel Bertrand)

Les résultats à un an ne sont évidemment pas pertinents dans une maladie qui dure toute la vie : Or il est clair que le profil évolutif des deux choix thérapeutique sont très différents : Si l’acte d’angioplastie semble bien plus soft à priori (monter un cathéter versus ouvrir le thorax), il maintient le patient sous une menace permanente à long terme. Re-sténose d’une part, complications iatrogènes d’autre part du fait du maintient de doses toujours plus élevées et prolongées de drogues (Plavix notamment) sensées maintenir la perméabilité coronaire, dans la hantise d’une thrombose de stent souvent mortelle. Quel cardiologue ne s’est retrouvé avec un patient sous Plavix impossible à sevrer qui a du se faire opérer d’une chirurgie banale mais urgente dans des conditions acrobatiques ?

Une autre critique vaut encore pour SYNTAX, bien qu’elle soit moins caricaturale que dans certaines comparaisons antérieures entre angioplastie et chirurgie : (Des études précédentes avaient comparé l’angioplastie à une chirurgie incluant des centres argentins ne pratiquant qu’un pontage par semaine ou des pontages exclusivement veineux.Mais néanmoins, la chirurgie faisait mieux !)
L’angioplastie pratiquée est « up to date », mais la chirurgie ne l’est pas.
Dans l’étude SYNTAX aussi, l’angioplastie était standardisée, mais pas la chirurgie: Seulement 19% de pontages tout artériel, peu de recours à la chirurgie à cœur battant, on ne peut donc parler d’une chirurgie représentative de l’état de l’art actuel.
le Dr Marie-Claude Morice, coprésidente du congrès européen de cardiologie interventionnelle (EuroPCR), reconnaît le problème, mais répond que l’étude SYNTAX a justement eu le mérite, pour une fois, de reproduire au mieux « la vraie vie » et non des sélections optimales théoriques qu’on ne retrouve pas en pratique.
Elle a raison dans la mesure où il faut bien reconnaître que toutes les équipes chirurgicales n’ont pas fait l’effort de perfectionner leurs techniques au fur et à mesure de la progression de leur art. Le président de la société européenne de chirurgie cardiaque (Pr Seargeant) le déplore, en soulignant que le recours à la chirurgie à cœur battant par exemple soit encore trop rare, de même que « le no-touch aortique et la revascularisation tout artériel ».
C’est un impératif pour tous les médecins et donc pour tous les cardiologues, de transposer les données de la science que prétendent révéler les études, aux conditions spécifiques de notre pratique qui nous sont imposées par l’épidémiologie locale et les possibilités techniques d’équipement matériel et de compétences humaines. Ce sera donc in fine sur cette appréciation qu’il nous faudra conclure.

Pour rester dans le domaine critique, il n’est pas fait mention dans ces études de la différentielle du risque iatrogène que prennent les opérateurs des deux méthodes de revascularisation. Ainsi, si les complications majeures immédiates sont globalement équivalentes entre les deux méthodes, on recense significativement moins d’AVC dans le groupe angioplastie.
Mais alors que les malades angioplastiés sont systématiquement mis sous Plavix, ce n’est pas l’usage chez les patients pontés.
Il est vrai que ces complications ne concernent qu’une proportion minime de patients et que 50% de ceux qui ont présenté un AVC sortent de l’hopital sans aucune séquelle.
Par contre, les patients mis sous stent actif ont tous une double anti agrégation dont on ne sait pas exactement quand et comment les arrêter, ni à quelle posologie il est raisonnable de les maintenir. Les dernières études montrent que l’augmentation des doses d’aspirine préconisées récemment pour contrer les nombreuses «résistance à l’aspirine», n’apportait aucun bénéfice tout en augmentant le risque hémorragique, et la prolongation ad vitam du plavix n’influence en rien le risque tardif de thrombose qui se maintient désespérément à 0,6% par an, malgré le réflexe des posologies élevées et prolongées qui font courir aux malades des risques inacceptables.
Ainsi, l’étude HORIZONS-AMI présentée également à l’ESC 2008 montre que dans les IDM aigus traités par angioplastie, 25% de la mortalité est liée à la survenue d'une complication hémorragique majeure et 10% à celle d'un évènement thrombotique coronaire.

Je ne parlerai pas ici des doses forcément maximales de statines qui sont systématiquement données à ces malades, y compris chez ceux dont la fonction contractile est déjà fortement altérée et dont on sait maintenant que les statines y sont plus nuisibles qu’utiles. (Au moins sur l’insuffisance cardiaque et sur l’espérance de vie).
Par contre, il est intéressant de signaler une modélisation publiée en 2008 (5) par l’équipe du Dr Pallav Garg de la Harvard Medical School de Boston, basée sur des données de morbi-mortalité extraites d'études publiées :
« Un excès de 0,14 % de risque annuel de thrombose très tardive annule les avantages des stents actifs sur les stents nus »
Or avec 0,6% pour les stents actifs, tout porte à croire que ce taux soit largement dépassé…

En résumé, la décision de porter une indication d’angioplastie a des implications complexes qui justifient une information objective difficile et pose indiscutablement un problème d’éthique qui n’est pas résolu de façon satisfaisante. Quand le malade se voit proposer par le cathétériseur comme « choix éclairé » d’avoir une artère débouchée avec un ballon ou de se faire ouvrir le thorax, la réponse est connue d’avance, mais cette information brute est une imposture.

Les études comme SYNTAX et toutes celles qui l’ont précédées, sponsorisées par des partenaires motivés financièrement par la nature des résultats, ne sont que des leurres qui veulent faire ignorer que le traitement de la maladie coronarienne ne saurait se juger sur le court terme. Elles ne font qu’éclairer les voies de recherches utilisables par les laboratoires intéressés à leur commercialisation, au prix d’une médecine expérimentale étendue à des centres qui n’ont pas cette vocation et dont la justification éthique est pour le moins discutable. Elles n’ont aucun intérêt pour le médecin traitant et bien peu pour le cardiologue non interventionnel.
Pour autant, il est nécessaire que le cardiologue consultant soit réinséré dans le circuit décisionnel du traitement de la maladie coronarienne.
Une coronarographie pathologique n’implique pas ipso facto une décision interventionnelle dictée par la seule accessibilité des lésions au cathétérisme et l’alternative chirurgicale est loin d’être automatique.
On ne compte plus les coronarographies « de précaution » faites à la suite de syndromes douloureux divers chez des patients à risque et notamment diabétiques, qui se trouvent ainsi angioplastiés alors qu’ils n’ont jamais eu d’angor. C’est alors seulement que commence chez eux le cauchemar de la maladie coronarienne que partagent ses médecins, entre le risque hémorragique et celui d’une resténose qui lui vaut un abonnement à la salle de cathétérisme et à celle de scintigraphie auxquels ils sont adressés périodiquement et où ils retournent à la moindre alerte.
Bien avant que ne soit publiée l’étude courage, et probablement en raison de la promotion agressive des stents à élution, on sentait que l’acharnement interventionnel avait franchit les limites du raisonnable.

Je vous invite à lire l’interview que le Professeur Jacques Puel, (qui a posé le premier stent chez un homme), a donné au journal « Theheart » en août 2007.
Il nous a quitté le 27 mai dernier, mais j’ai toujours gardé de lui l’image du jeune homme enthousiaste et convaincu que le hasard m’avait fait rencontrer : Il faisait encore des cathétérismes de pédiatrie quand que je commençais les angioplasties à Toulouse et nous partagions seulement des négatoscopes et des conversations techniques. Ainsi, il m’avait dit un jour:
« Je sais que tu as compris, mais laisse moi le plaisir de te l’expliquer jusqu’au bout ! » C’est ainsi que ce jeune savant, passionné de tout ce qu’il faisait, m’avait administré, assis sur un coin de table, un cours particulier magistral et passionnant sur l’embryogenèse.
Vous pouvez lire ici son interview: (6)
Je vous en cite quelques lignes :
TH: «L'essor de la technique dépasse t-elle aujourd'hui le bon usage ?»
JP: «Je me demande aujourd'hui combien de stents réellement utiles sont posés aux patients. Un sur deux ? La méthode a connu un essor tellement spectaculaire qu'il faut s'interroger sur le bon usage de ces outils, faciles à poser et gratifiant. Attention à ne pas tomber dans le piège de la facilité. Nous sommes rentrés dans la phase où il faut apprendre à savoir ne pas faire une angioplastie.
Le stent actif participe à cette évolution, que parfois je trouve racoleuse, de l'angioplastie stenting. Il n'a rien prouvé sur les critères de jugement forts tels que la mortalité. Il permet simplement de minimiser le risque de resténose, lequel n'a jamais pesé sur le pronostic des patients». J.Puel

Les indications dans la vraie vie:
Dans notre contexte réunionnais, je pense que le débat devrait s’alimenter d’une réflexion collective approfondie qui doit prendre en compte les deux études récentes et majeures que sont COURAGE et SYNTAX:

Nulle part au monde, il ne sera possible désormais d’ignorer les résultats de l’étude COURAGE qui montre que le coronarien stable n’a rien à gagner d’ un geste interventionnel. Au Etats Unis, cela représentait 80% des angioplasties qui étaient donc inutiles. Le chiffre est peut-être moindre en France, mais la proportion est tout de même considérable. Reste la qualité de vie qui est aussi un critère important où un angor, même stable, peut pousser à l’intervention dans la mesure où la régression de l’angor est ainsi obtenue plus rapidement. Cependant, le médecin doit savoir qu’après 36 mois, il n’y a plus de différence. Le bénéfice de l’angioplastie est d’autant plus important que l’angor est sévère. Ce qui signifie que ce bénéfice est nul quand il n’y a pas d’angor. C’est donc une aberration que d’aller chercher par scintigraphie une ischémie assymptomatique pour justifier une intervention.

L’étude SYNTAX n’apporte guère de choses que nous ne sachions déjà, mais comme toujours une étude randomisée, malgré ses imperfections, permet de mettre les points sur les i.
C’est la chirurgie de revascularisation qui apporte au patient les meilleurs chances et la meilleure qualité de vie. Mais pardessus tout, et malgré des habitudes solidement ancrée, il faut tout faire pour éviter de mettre des stents à des patients diabétiques.
A la Réunion, les diabétiques constituent certainement la majorité des coronariens. Le plus souvent, ils sont assymptomatiques, mais ce n’est pas une raison pour ne pas les traiter au mieux médicalement. Par contre, outre le fait que comme chez tous les diabétiques l’angioplastie les expose à un risque et à un taux de resténose inacceptable, il faut souligner ici le facteur mécanique aggravant que constitue les petits gabarits très habituels sur notre île.
Pour mémoire, rappelons aussi que les femmes, très rarement individualisées dans les études, ont des résultats plus défavorables que les hommes après angioplastie, comme d’ailleurs après chirurgie et qu’il paraît donc encore plus justifié chez elles de privilégier le traitement médical.

Pour terminer, je ne voudrais pas que cet article paraisse en rien mésestimer les capacités interventionnelles dont nous disposons à la Réunion.
 Les centres d’angioplastie sont de bon niveau et il faut saluer les efforts d’adaptation qui ont été faits pour mettre au point une organisation capable d’assumer en permanence l’accueil des SCA dans des délais satisfaisants.
 Quand à nos chirurgiens cardiaques, ils se sont mis très vite aux technique à coeur battant et 70% de leurs coronariens opérés l’an dernier l’étaient en tout artériel ou double mammaire. Compte tenu des cas de sauvetage opérés en catastrophe où l’on ne fait pas ce que l’on veut, on peut penser sans aucun chauvinisme que nous disposons d’une équipe du meilleur niveau. C’est une chance pour nous et pour nos patients.

Dr Yvon GOUEL

Notes et références:

(1)Analyse de COURAGE sur cardioblog:
http://www.cardioblog.fr/scanner/Cardiologie/Entrées/2007/12/12_AHA_:_Etude_COURAGE.html

(2) 15 Etudes randomisées comparant angioplastie et chirurgie: RITA, ERACI, LAUSANNE, GABI, EAST, CABRI, MASS, BARI, TOULOUSE, SIMA, ERACI II, AWESOME, MASS II, ARTS, SOS

(3) Texte original du Pr David Maron:
http://www.medscape.com/viewarticle/585201

(4) Note: L'étude BARI, avait déjà montré la nette supériorité du pontage sur l'angioplastie chez les diabétiques, dans une population randomisées suivie pendant 10 ans. Comme toujours, quand une étude randomisée dérange, elle est contestée par des méta analyses et des études de registres "qui ne retrouvent pas cette différence".
L'artifice est grossier car les études de registres ont un biais de sélection du à ce que les angioplasties concernent traditionnellement des mono ou bi tronculaires alors que ce sont les tri tronculaires à fonction contractile altérée qui sont opérés.
L'étude BARI est également contestée car elle est ancienne (puisque le suivi a duré 10 ans!) et les techniques ont beaucoup évolué en 10 ans: Progrès dus aux stents d'une part, à la chirurgie par pontage mammaire d'autre part. Pourtant elle reste pertinente car les stents actifs ont bien réduit la fréquence des resténoses et le recours à la revascularisation, mais ils n'ont pas réduit la mortalité ni les infarctus post angioplastie.
Bien au contraire, l'étude BASKET LATE qui a étudié le taux de thrombose tardive sur un an, après l'arrêt du Clopidogrel retrouve bien que les réinterventions pour resténose sont moindres pour les stents actifs, mais le taux de décès et d'infarctus est significativement plus élevé (p=0,01) avec les stents actifs (4,9%) qu'avec les stents nus (1,3%). Les thromboses tardives se traduisaient la plus part du temps par une mort subite ou un infarctus et pouvaient survenir n'importe quand au cours des 12 mois d'observation.
En analyse multivariée, l'implantation d'un stent actif sort comme prédicteur de thrombose tardive. Ainsi on peut calculer que, pour 100 patients implantés avec un stent actif, on évite 5 revascularisations à 6 mois, mais au prix de 3,3 décès et infarctus par thrombose tardive après arrêt du Clopidogrel.
Certains en ont déduit qu’il fallait prolonger le traitement par le Clopidogrel, mais une étude Hollandaise a montré que le maintient ou l’arrêt du Clopidogrel n’était pas prédictif de ces thromboses tardives.

(5) Garg P, Cohen DJ, Gaziano T et coll. Balancing the risks of restenosis and stent thrombosis in bare-metal versus drug-eluting stents: results of a decision analytic model. J Am Coll Cardiol. 2008;51(19):1844-53
(6) Jacques PUEL interrogé par «Theheart» au sujet des angioplasties peu de temps avant sa mort:
http://www.theheart.org/article/733183.do

Faut-il prescrire des statines aprés un AVC? (Scanner sur L'étude SPARCL)

Mon, 15 Dec 2008 23:33:49 +0500

Je reçois cette semaine une lettre d’un confrère hospitalier m’indiquant qu’une de mes patiente (78 ans) avait été reçue pour suspicion d’AVC mais avec un bilan négatif (IRM, Scanner cérébral). Elle ressort cependant avec le diagnostic suivant: (Je cite)
“Probable AVC justifiant un traitement par statine, conformément aux recommandations et la grande étude PROGRESS.”

C’est une malade qui avait déménagé et que je ne reverrai sans doute plus, mais mon nom devait encore traîner dans son dossier pour qu’on m’informe de son état. J’apprécie la courtoisie du médecin hospitalier, mais je dois dire que sa décision m’a laissé pantois.
Non pas qu’il se soit trompé d’étude, on s’y perd un peu et je trouve déjà bien qu’il ait cherché une justification scientifique à sa décision médicale. Ce qui m’interpelle, c’est que ce jeune confrère (j’ai de multiples raisons de penser qu’il est jeune), a en fait obéit à un réflexe quasi pavlovien de mettre sous statine une personne suspecte d’avoir eu un problème vasculaire. C’est là une attitude quasi générale.
Il y a quelques années, l’appréciation du risque cardio vasculaire était considéré comme relevant du spécialiste “des maladies du coeur et des vaisseaux”, à qui on demandait d’optimiser la gestion de ce risque.
Actuellement, la pression des laboratoires est telle, que la non prescription d’une statine est devenu une carence médicale, pour ne pas dire une faute, et c’est au premier qui s’en aperçoit que revient la prestigieuse mission du rappel à l’ordre en citant si possible une étude incontestable qui montre combien son citateur est instruit et formé à la médecine par les preuves.
On voit ainsi proliférer dans notre profession une spécialité nouvelle qu’on pourrait apeller les “Riskologues”, généralement assez fraîchement moulus des universités et qui compensent leur manque d’expérience par une adhésion quasi mystique aux dogmes des statines et des ARA2. Que votre malade soit hospitalisé en diabétologie, en neurologie, en néphrologie, en cardiologie ou même en médecine interne, vous êtes à peu près sûr que si il n’a pas de statine à l’entrée, il en aura à la sortie.
Et c’est parfois le cas également au décourt d’une consultation de ville comme celle que j’avais déjà cité dans ce blog, à propos de l’Inegy où une consoeur voulait remédier aux lacunes que j’avais de ne pas estimer ce médicament à la mesure de ses propres convictions qu’avait récemment confortées le Professeur Farnier, son lipidologue de référence, VRP vedette de Merck.

Pour en revenir au pseudo AVC de ma grand-mère de 78 ans, je voudrais rappeler que l’hypo cholestérolémie est en soit un facteur de risque de mortalité toutes causes confondues.

• Toutes les études observationnelles, de même que Framingam montrent que les personnes agées vivent plus longtemps quand elles ont un cholestérol élevé que quand il est bas. Les raisons en sont certainement multiples car on sait bien que le cholestérol intervient dans une multitude de métabolismes, notamment dans les synthèses hormonales ainsi que dans la structure et la chimie de toutes les cellules de l’organisme. Il est probable que la qualité de nos défenses lui soit liée.
• L’étude Prosper, la seule qui ait ciblé les personnes agées, a trouvé 25% de cancers en plus, de toutes causes, outre le fait qu’il s’agissait de patients à haut risque vasculaire qui n’avaient en rien vu amélioré leur longévité sous statine. Alors, quoi espérer quand le risque vasculaire est moindre à effet délétère égal et qu’au lieu des trois ans de l’étude on voudrait instaurer ce traitement à vie!
• Aucune étude n’a démontré le bien fondé de faire baisser le cholestérol chez les femmes même quand elles ont de fort risques vasculaires. Elles sont toujours minoritaires ou absentes des études et quand on étudie les sous-groupes de femmes, on ne retrouve pas les résultats obtenu sur l’ensemble des échantillons quand bien même l’étude est considérée comme positive.
• Toutes les études qui ont montré une quelconque efficacité des statines ont été faites dans des populations Nord Américaines ou Nord Européenne dont l’épidémiologie est totalement différente des pays du sud à culture méditerranéenne et notamment française. Il est totalement abusif d’étendre les résultats de ces études hors des pays expérimentés.
Si vous ne l’avez pas, je vous remet ma diapo ici: The French Paradoxe.ppt

Voyons maintenant les études:

L’étude PROGRESS cité par mon confrère concerne bien la prévention des AVC, cependant elle n’y étudie pas les statines mais l’intérêt d’un IEC, le perindopril et un diurétique, l’indapamide, dont l’association a été proposé efficacement pour diminuer le risque de récidive d’AVC.

Les tentatives avec les statines ont été multiples:
En exploitant les bases de données (PUBMED), quatre études ont été sélectionnées regroupant 8 832 patients avec des antécédents de maladie cérébrovasculaire. Les résultats regroupés de ces 4 études aboutissent à un risque relatif de 0,80 (intervalle de confiance à 95 % : 0,70-0,92) pour les AVC ischémiques et 1,73 (IC 95 % : 1,19-2,50) pour les AVC hémorragiques.
En d’autres termes, donner des statines diminuerait le risque de faire un accident ischémique de 20% et augmenterait celui de faire un accident hémorragique de 73%. Mais la méthode ne permet pas de dire ce que deviennent les malades.

Pourtant, les études randomisées qui ont été faites pour des sujets à risque importants, telle PROSPER, n’ont pas montré d’avantage de la statine sur les risques d’AVC.
L’étude MRFIT retrouve par ailleurs la relation entre baisse du LDL cholestérol et les accidents d'hémorragie cérébrale.
Enfin, un registre prospectif sur 450 000 patients ne parvient pas à
démontrer la relation entre le cholestérol et le risque d'AVC.

D’où vient donc que tout le monde est persuadé que les statines préviennent le risque d’AVC?
C’est que les laboratoires ont inauguré depuis quelques années ce qu’on appelle la stratégie intensive!

J’ai déjà parlé de l’étude TNT qui comparait deux posologie de TAHOR chez des patients à haut risque cardio vasculaire qui avaient fait un infarctus, donc la meilleure indication des statines. Au TAHOR 10, déja entré dans les ordonnances, on a comparé son grand frère, huit fois plus dosé et (seulement) 2,3 fois plus cher.
Et c’est depuis cette étude que tous les angioplasticiens savent qu’ils diminuent le risque de récidive d’accidents cardiovasculaire graves ou mortels de leurs patients de 20%
L’utilisation du risque relatif est une pirouette pour impressionner quand le risque réel n’est que de l’ordre du %, comme c’est le cas ici:

Mais ce que ne montre pas le tableau et que ne dit pas le laboratoire PFIZER, c’est qu’au total il y avait plus de morts dans le bras TAHOR 80 que dans le bras TAHOR 10, et également significativement plus de cancers.
Et l’étude n’a duré que cinq ans!
Et l’indication était optimale! (prévention secondaire)
 Quel résultat attendre quand on condamne ces patients à du TAHOR 80 à vie sous prétexte qu’on leur a mis un stent?

La mode des statines après AVC relève de la même stratégie de “traitement agressif”, dans la veine du dogme sur le cholestérol LDL, plus c’est bas, mieux c’est!
Mon confrère l’ignorait, mais l’étude qui fait référence est

L’étude SPARCL

qui met encore une fois le TAHOR 80 en vedette pour diminuer la récidive des AVC, cette fois contre un placebo. Pour être rationnel avec lui-même, il aurait dû prescrire du TAHOR 80 puisque les statines aux doses usuelles n’ont rien donné.
Nous allons voir que la mathode agressive est encore pire:

L’étude est importante, puisqu’elle réunit près de 5000 patients répartis en deux bras, par tirage au sort. Elle est entièrement financée et managé par Pfizer et ses employés. Ont été également recrutés un cardiologue américain, le Pr Mike Welch et un Neurologue Parisien, le Pr Pierre Amarenco.

Voici comment ils annoncent la victoire de leur Firme:

L'essai SPARCL est positif ! Une stratégie hypocholestérolémiante agressive réduit significativement le risque de récidive d'AVC

Et voici le tableau qu’ils présentent:

Il en ressort que le critère primaire (récidive d’AVC) est juste significatif puisque si on fait le calcul, on trouve juste p à peine inférieur à 5%. Et à 4% pour l’AVC fatal. (On ne peut pas vérifier le calcul d’après ce tableau car la taille des échantillons n’y est pas indiquée : 2365 et 2366)

Les valeurs qui sont données pour p (3%), résultent d’une correction statistique décidée par les statisticiens de la firme, (qui ne sont certainement pas les professeurs de médecine) mais dont la pertinence est invérifiable puisque eux seuls avaient les éléments. Cette précision n’est pas indiquée sur cette version française du tableau qu’ils donnent! Mais je ne vais pas ergoter sur ce point: Admettons qu’en discutant les calculs on puisse peut-être faire des ajustements et trouver une significativité de 3% au lieu de 5%!

Mais vous noterez que pour la première ligne (où j’ai calculé 5%,)
ce n’est ni 5% ni 3%,mais 3‰ ( 3 pour mille).
Il est flagrant que c’est faux! (On passe de 11% à 13%, moins de 2% d’écart)

Encore une erreur de frappe me direz-vous. Probablement que Pfizer n’avait pas fourni la secrétaire ad hoc au Pr Amarenco.
Mais à part quelques c.ns, personne ne va se formaliser pour un zéro de trop après la virgule et il faut dire que pour le critère primaire, ça fait tout de même plus sérieux.
Sur les lignes suivante, on retrouve que le bénéfice est dû essentiellement aux AVC ischémique, alors que les AVC hémoragiques sont significativement plus fréquents sous TAHOR 80.
Suivent quatre lignes sans aucun intérêt car invérifiables, énumérant et combinant les différents accidents coronariens, cardiovasculaires majeurs ou pas majeurs et les revascularisation dont on sait que les critères sont élastiques et qu’une équipe sous contrôle du sponsor peut écrire n’importe quoi.
Comme l’étude étudiait les AVC, un seul critère objectif pouvait être retenu des pathologies cardiaques annexes:

Combien de mort par cause cardiaque dans chaque bras?

Ca ne figure pas sur le tableau des Professeurs, je vais vous les donner:

Vous avez bien lu, il y a exactement le même nombre de mort dans les deux bras, Placebo ou “Traitement agressif” par statine sous forme de Tahor 80.(A un près, en faveur du placebo)
Ce n’est pas une population à haut risque coronarien et ça ne sert à rien de leur donner des statines, sauf à leur faire courir le risque des effets secondaires.

A pardon, j’oubliais, on a un peu moins de morts par AVC, qu’importe le prix, n’est-ce pas, on est là pour sauver des gens!

Voyons donc la mortalité, mais vous avez compris que si elle ne figure pas dans le tableau des professeurs, c’est pas par hasard:

Voilà, je ne vous ai rien caché, c’est le seul tableau qui compte:
L’un dans l’autre, il y a un peu plus de morts de cause cardio vasculaire, mais c’est loin d’être significatif.
Par contre il y a un peu plus de morts par cancers, mais compte tenu de la brièveté de l’étude, ça ne pouvait pas être significatif non plus. (Ne sont pas colligés ici l’apparition des cancers, mais seulement les morts)
Au total, et bien que ça n’ai pas de valeur statistique, il faut surtout souligner ceci:

Tout comme dans l’étude TNT:

Et maintenant, comprenez-vous, Grand-mère, pourquoi votre médecin vous a mise sous statine?

(Elle est un peu sourde)

Non, elle ne comprend pas : mais…
moi non plus!

ref:

Déclaration en 2005 du Pr AMARENCO à l’afssaps

Malgré ce conflit d’intérêt flagrant, le Pr AMARENCO, VRP de PFIZER a pratiquement monopolisé les communications sur ce problème en France et je n’ai trouvé nulle part qu’il y ait mentionné la mortalité toutes causes.
Par exemple voir l’excellent site de médecine générale de notre ami Hugues Raybaud qui lui a donné la parole : http://www.esculape.com/generale/avc_post.html

Le site de l'ACC:
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels ...

La présentation française sur the hearth avec le tableau truqué:
http://www.theheart.org/article/700131.do

Hypocholestérolémie : un facteur de mauvais pronostic ?Hypocholesterolemia: a risk factor for mortality?
La Revue de Médecine Interne, Volume 23, Issue 12, December 2002, Pages 969-972
J. M. Lecerf

ESC2008: Hypolipémiants

Sun, 30 Nov 2008 16:45:16 +0500

Pour poursuivre les études de l’ESC2008, j’ai regroupé ici celles qui concernaient les lipides.
Il y en avait quatre:
• INCREASE
• SEAS
• GISSI et rosuvastatine
• GISSI et oméga3

Je ne me fais pas que des amis en disant ce que pense des études et j’en ai eu un aperçu au congrée du CNCF (Collège National des Cardiologues Français) dont je dirai quelques mots plus tard.
Il est certain que la médecine ne sert pas seulement à soigner les malades. Ce n’est là que sa justification vertueuse, sa vitrine. Mais c’est aussi et pour certains surtout, une activité économique importante, prospère jusqu’alors, mais soumise comme les autres à une compétition sélective impitoyable pour une autre forme de survie que celle dont parlait Darwin.
Or dans toute lutte pour survivre, tous les coups sont permis!

Dans un tel contexte, il faut bien comprendre que les techniques les plus modernes de la propagande sont mises en oeuvre par des puissances financières redoutables d’efficacité, trans ou multi-nationales, comme on voudra, qui visent à conditionner l’opinion des consommateurs et des décideurs par tous les moyens dont elles disposent et qui sont considérables.
Certaines choses restent totalement incompréhensibles si on ne regarde pas par qui, comment et pourquoi les études ont été faites.
Ce n’est pas de la paranoïa comme on ne manquera pas de le dire: je pense que le médecin doit bien se garder de se poser en juge ou en gendarme. Mais il doit comprendre, l’homme comme sa société, et voir derrière les interprétations toutes faites qu’on lui présente, ce qu’on veut lui faire croire et ce qu’on veut lui cacher. L’information et la désinformation se parent des mêmes atours et ne sont pas facile à distinguer. Mais peut-être que, tout comme les femmes qui se vendent, la seconde déploie plus de séduction.

Le médecin doit absolument conserver sa lucidité,
car c’est le gage de son indépendance.

Yvon Gouelr

Une diapo PowerPoint est téléchargeable ici: The French Paradoxe.ppt: Commencez par la visionner pour situer tout de suite la portée des études sur les hypolipémiant dans le contexte de notre pratique à nous! (Qui ne sommes pas des gens du nord ni des américains).

Lancer le diaporama sur PowerPoint de votre ordinateur: (9 diapos)
(menu Diaporama/Lancer le diaporama)

Les 4 études:

L’étude DECREASE III .

Commençons par cette petite étude “favorable” qui va intéresser les chirurgiens vasculaires et les anesthésistes :

Dans l’esprit de l’étude POISE qui testait l’intérêt d’un bétabloquant en préopératoire des patients à risque, l’idée était de tester l’intérêt d’une statine chez les sujets qui n’en prenaient pas encore (mais prenaient déjà des bétabloquants) et qui devaient être opérés d’une artérite des MI.
Un premier exploit est d’avoir trouvé 497 patients artéritiques qui ne prenaient pas de statine, et on leur a donné de la Fluvastatine LP à 80 mg/j, un mois avant et un mois après l’opération, ce qui a diminué leur LDL cholestérol de 20% en moyenne (de 1,3 à 1,04)
Le critère primaire recherchait des témoins d’ischémie ECG et enzymatique et s’est trouvé significativement amélioré.
Le critère secondaire était plus ambitieux car ne concernait plus des facteurs intermédiaires, mais clinique : IDM et décès CV.
Pour chacun, on constatait seulement une tendance, et la combinaison des deux critères permettait même d’atteindre la significativité. (p=0,039).
L’hypothèse de l’équipe hollandaise était que dans la mesure où la moitié des décès survenant dans une chirurgie vasculaire était due à une rupture de plaque, l’administration d’une statine en péri opératoire pouvait améliorer le pronostic post opératoire de ces patients.
Pour les promoteurs de l’étude, elle est considérée comme un succès et cette étude entrera donc dans l’argumentaire des commerciaux pour vendre leur statine.

En réalité, je doute que la portée en soit considérable:

Que ce soit justifié ou pas, il est assez rare de trouver un artéritique qui n’ait pas de statine, et quand c’est le cas, ce n’est pas faute d’avoir déjà essayé: le plus souvent on a déjà eu affaire à une mal tolérance.
(Pour ceux qui croient qu’on peut donner une statine sans crainte parce que de toute façons, c’est bien supporté, je vous renvoie à cet article:
Hypolipémiants, sommes-nous manipulés?

Donc, si vous ne “pouvez pas donner de statine à votre patient” alors qu’il va subir un pontage aorto-fémorale, pas de panique:
Mis à part les politesses d’usage pour rassurer le sponsor qui a financé l’ étude pour promouvoir son produit, il faut bien reconnaître que celle-ci est négative:

Le protocole proposé ne diminue pas significativement le nombre de décès survenant au cours de la chirurgie vasculaire.

Tout le reste est sans importance:
Déjà, l’hypothèse que “la moitié des décès survenant au cours de la chirurgie vasculaire serait dus à une rupture de plaque”, est une affirmation sans fondement objectif qu’on se hâte d’avancer quand le malade meurt sur la table, ce qui est une façon de dire que c’est la faute au malade qui n’a pas eu de chance d’avoir une plaque qui devait se rompre. C’est évidemment indémontrable car dans ces cas malheureux, il faut rassurer tout le monde et la famille, et il est bien rare qu’on demande une autopsie qui elle-même est très “expert-dépendante”. (Reconnaissons nos limites).
Par ailleurs, les signes ECG d’ischémie, les mobilisations enzymatiques et même les ondes Q post op dans ce type de chirurgie vasculaire sont légions et n’affectent pas le pronostic. En faire un critère composite après coup pour inclure la mortalité dans des résultats favorables est une manoeuvre purement marketing qui n’a aucune valeur scientifique.

Mais bien entendu, chaque cardiologue jugera lui-même ce qu’il doit retenir de cette étude. En l’absence de certitudes, il n’est pas rare que notre perfectionnisme nous pousse à des “couvertures” de précautions qu’on pense sans danger. On peut penser que prendre une statine pendant deux mois est à faible risque. Mais qu’en est-il du sevrage justement? La stratégie du lobbies des statines est justement le suivant (voir traitement des SCA):

“Les études ne montrent pas qu’il y ait de danger à prendre des statines à forte dose pendant quelques temps…
… Mais il y en aurait peut-être à les arrêter!”

Or que savons-nous de l’utilisation de ces produits sur le long terme?
Quelques études retrouvent la survenue d’un nombre significativement plus important de cancers dans les cohortes prenant des statines pendant les quelques trois à cinq ans que durent les études, mais pas toutes!
Quand on sait le temps qu’il faut pour que se développe un cancer, on est en droit de se demander quel risque nous faisons courir à nos malades en leur prescrivant des statines à vie… à moins que je ne me trompe?

L’étude SEAS

Une étude plus importante et attendue des cardiologues, était l’étude SEAS :
Elle partait de l’idée que les RAC (Rétrécissements Aortiques Calcifiés) étaient plus fréquents quand le LDL cholestérol était élevé et que par conséquent, le faire baisser de façon drastique pouvait peut-être en améliorer le pronostic. Quel cardiologue ne s’est pas fait cette réflexion en voyant à l’écho les calcifications concentrées sur les sigmoïdes aortiques ? Des norvégiens ont donc randomisé 1873 patients porteurs d’un RAC pour recevoir un placebo ou un traitement hypolipémiant puissant (40 mg de simvastatine et 10 mg d’ézétimibe), (C'est-à-dire INEG) qui a fait baisser le LDL-cholestérol de 61% pendant toute l’étude qui a duré au moins quatre ans. (En moyenne inférieur à 0,75 g/l)
Le critère principal d’évaluation (événements cardiovasculaires majeurs) associait des complications dépendant directement de la sténose aortique (remplacement valvulaire, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou décès d’origine cardiovasculaire) et des complications liées à l’athérosclérose (IDM non mortel, revascularisation pour angor instable, AVC non hémorragique et décès d’origine cardiovasculaire.

Le taux des événements cardiovasculaires majeurs a été identique dans les 2 groupes et en particulier sans aucune réduction des événements valvulaires. De même aucune différence n’a été constatée sur le gradient aortique transvalvulaire tout au long de l’étude.

Voilà donc nos espoirs déçus.
Petite consolation, la réduction des évènements cardio vasculaires atteignait la significativité chez les patients sous hypolipémiants (p=0,024)

Mais la mauvaise surprise a été la survenue d’un nombre significatif de nouveaux cancers « en plus » dans le groupe hypolipémiant !
(65/929 dans le groupe placebo, contre 102/943 dans le groupe hypolipémiants : soit 55% de cancers en plus en moins de 5 ans ! (p=0,01)

Il va de soit que les labo vont nous concocter une méta analyse en groupant des études anciennes où on n’aura « pas trouvé de cancers », ce qui permettra de dire qu’on est tombé sur le 1% de chance que l’excès de cancers soit du au hasard, mais l’ironie est que la significativité est 2,4 fois plus nette que celle des effet coronariens favorables dont personne n’oserait affirmer que c’est dû au hasard?

Rappelons tout de même qu’au moins trois études contrôlées et randomisées (Les RCT sont beaucoup plus fiables que les méta analyses qui sont toujours inhomogènes par nature.) ont montré incidemment et contre toute attente des promoteurs, une majoration significative des cancers en faisant baisser le cholestérol :
1. L’étude PROSPER, faite sur des patients agés de plus de 70 ans ayant un risque coronarien élevé ou avéré et traités par une statine : Les évènements coronariens baissent significativement en effet, mais la mortalité globale est identique et les cancers sont significativement plus fréquent (25%)
2. L’étude CARE, sur des patients plus jeunes (24 à 75 ans), ayant fait un infarctus : Sur plus de 4 000 patients, on ne comptait que 14% de femmes, et pourtant sur cette maigre cohorte, l’essai suffit à montrer la significativité de l’augmentation des cancers du sein (12 fois plus fréquents ) ! Là encore, on a moins d’événements coronariens, mais aucun bénéfice sur la mortalité globale.
1. Il faut donc y ajouter l’étude SEAS, où une baisse de 61% du LDL-cholestérol entraîne une majoration de la survenu de nouveaux cancers de 55%.
2. Il faut y ajouter aussi l'étude TNT, ce que j'ignorais encore il y a deux mois, mais dont j'avais signalé depuis longtemps "qu'on y mourrait plus dans le bras où on faisait le moins d'infarctus" (sous TAHOR 80). Je tiens l'information de la bouche du célèbre professeur Farnier, "le" lipidologue français bien connu (des endocrinologues de la Réunion notamment), qui travaille pour Merck, concurent de Pfizer. Donc le mystère s'éclaircit: Moins d'infarctus mais plus de cancers…

Je vous calculerai un de ces jours la probabilité pour que les résultats de ces études indépendantes soient toutes trois dues au hasard, mais je sens déjà que ce sera de l’ordre de grandeur du miracle…

Etude GISSI-HF et rosuvastatine

Cette étude italienne vient compléter l’étude CORONA (AHA 2007), faite chez des coronariens plus agés (73 ans) et également en insuffisance cardiaque mais plus graves (63% en classe 3-4)), et qui avait montré l’absence de bénéfice d’une statine sur le pronostic de l’insuffisance cardiaque ischémique.(Critère primaires : Décès, IM, AVC)
Ici, seulement 40% des sujets sont coronariens, Ils sont plus jeunes (68 ans) et moins graves (37% en classe 3-4).
Mêmes résultats, aucune amélioration sous statine, que l’insuffisance cardiaque soit ou non d’origine ischémique, alors que la CRP et le LDLc (-30%) sont nettement abaissés dans le groupe traité par statine.
Les critères secondaires sont eux aussi tous non significatifs (décès cardiovasculaires, décès cardiovasculaire ou hospitalisation toute cause, morts subites, hospitalisation toute cause, hospitalisation cardiovasculaire, hospitalisation pour IC, IM, AVC).
Je vous donne les conclusions des deux professeurs qui commentaient l’étude :

Pr. G Tognoni :
« Cette étude met donc en évidence dans cette population une dissociation claire entre activité pharmacologique et effets cliniques et prouve que 10 mg/j de rosuvastatine n'améliorent pas le pronostic dans l'IC quel que soit l'âge, l'étiologie, et la fonction systolique »

Pr. PA Poole-Wilson :
Les implications cliniques de GISSI-HF sont :

 Les IC symptomatiques de classe II-IV ne devraient pas être mis sous statine
 Les IC symptomatiques de classe II-IV sous statine devraient interrompre ce traitement
 Les IC NYHA de classe I ou de stade A/B (défaut structural ou fonctionnel sans symptôme) ne devraient probablement pas être mis sous statine.
 En revanche les coronariens sans IC doivent être mis et maintenus sous statines.

A méditer…

C’est une contre-indication des statines dans l’insuffisance cardiaque qui ressort de l’étude CORONA et donc de GISSI.
Encore une fois, ces études ne sont pas inocentes: Quand on veut montrer l’efficacité d’un produit, on a les meilleures chances d’obtenir des résultats significatifs si on prend les cas les plus graves et on peut être certain que si le coronarien est parvenu au stade d’insuffisance cardiaque, c’est que ses facteurs de risques sont réels! C’est là que les statines ont démontré leur action.
Si justement elles n’en ont pas, c’est bien que les actions “parallèles”de ces statines qui sont toujours si “bien supportées dans les études”, et dont on sait qu’on ne trouve presque jamais de mauvaise tolérance dans les essais sponsorisé, elles ne sont peut-être pas si inoffensives que ça sur le muscle cardiaque?
Bien sûr, on ne parle jamais du coeur dans les rhabdomyolyses et les douleurs musculaires avec élévation des CPK, c’est que les muscles squelettiques, qu’est-ce qui vous croyez! Pour le coeur, les statines, c’est que du bonheur!

Mais quand même, dans l’insuffisance cardiaque,
n’en donnez pas!

Etude GISSI-HF et omega 3:

Terminons-en avec les hypolipémiants pour signaler un second volet positif cette fois, de l’étude GISSI-HF avec les oméga 3 :

1g/j d’oméga 3 chez près de 7000 insuffisant cardiaques symptomatiques suivi pendant près de 4 ans montre une diminution significative de la mortalité et des hospitalisations pour cause CV.

Ce retour en force des oméga 3, qui m’avaient laissé sceptique jusqu’alors, est à rapprocher d’autres études qui ont montré un effet bénéfique sur les troubles du rythme et en particulier sur les récidives de FA chez les patients traités par cordarone et IEC.
La sécurité d’emploi et la bonne tolérance permettent d’envisager une utilisation plus large de ces produits dans l’IC, malgré un effet modeste.

Réflexions pour la pratique

Quelles conséquences en pratiques?

L’année qui se termine a été particulièrement riche en études négatives et c’est loin d’être là un fait anodin. Faire une étude n’est pas anodin. Cela exige des investissements financiers considérables et les financiers ne sont pas des gens irréfléchis. Leurs investissements ont été faits sur des hypothèses longuement concertées, correspondants aux données de la connaissance, de ce qu’on croyait savoir, eux comme nous.
Ces échecs ne sont pas des aléas ou des études mal préparées comme on a voulu nous le faire croire pour l’étude ENHANCE.

Une étude négative témoigne qu’on se trompait.

Il est difficile de renoncer à une théorie, à une croyance, à ce qui nous a permis de construire le petit univers logique dont notre cerveau a besoin.
Mais le monde est complexe et la connaissance scientifique est par définition “falsifiable”, au sens où l’entendait Popper.

Les hypothèses doivent être rejetées quand les expériences les contredisent.

Ce sera d’autant plus difficile que des intérêt considérables sont en jeu et que les financiers ne renonceront pas facilement à un créneau qui fait leur fortune depuis l’après guerre .

IL y a longtemps déja que les faits pouvaient alimenter les doutes:

• Après 30 ans de vénération assidue, nous avons abandonné les fibrates qui montraient les uns après les autres qu’il faisaient plus de morts que les placebos, malgré une action efficace sur le profil lipidique, (mais surtout sur les triglycérides) et peut-être quelques améliorations marginales sur les accidents cardio-vasculaires au prix d’autres pathologies.
• On s’est alors concentré sur le cholestérol. La cholestéramine qui n’était pas source de grands profit, a eu un succès modeste, mais n’a pas montré non plus de grand bénéfice clinique.
• Les statines ont inauguré avec l’étude 4S, une ère de prospérité qu’aucune classe de médicaments n’avait égalée. Le marché est devenu un champ de bataille où se sont affrontés les Géants:
Merck est arrivé le premier, mais tous les chercheurs d’or se sont rués vers ce nouvel Eldorado pour y occuper un bout de territoire!
Les études n’ont pas manqué, toutes brandies comme autant de succès et d’avancées thérapeutique majeures.
Tout le monde a cru à la théorie du bon et du mauvais cholestérol qui était devenue la base la plus indiscutable de notre conception du vieillissement artériel.
Tout le monde y croyait, sauf peut-être quelques sages insensibles au mouvement des foules. Tout le monde y croyait, y compris les firmes suspectes d’avoir triché pour pour le démontrer. Il faut croire que les sociétés ont elles aussi un inconscient qui les fait refouler dans l’oubli ce qui les dérange.

Mais peu à peu le doute s’installait:

• Les résultats ne concernaient qu’un type restreint de malades (hommes du nord de l’Europe ou Américains à haut risque d’infarctus) qu’on étendait bien arbitrairement à une large population et aux femmes, sans preuves suffisantes. On alignait des avantages qui n’en étaient pas tels que de diminuer des accidents coronariens d’une authenticité parfois discutable, sans améliorer la mortalité toutes causes.
• Et puis il y a eu cette affaire du Vioxx, rappelez-vous, c’était en 2005.
Merck, le maître d’oeuvre de 4S, a été pris la main dans le sac avec des méthodes de tricherie et de corruption organisées à un niveau inimaginable. Après cette affaire, la FDA a durci les règles imposées aux recherches cliniques sur les médicament.
• Depuis plus une seule étude “vraiment “positive.
Mieux, nous avons eu un “remake” de l’étude 4S avec l’étude IDEAL, qui n’a pas confirmé les résultats miraculeux qui avaient lancé la fièvre des statines.
Comme deux grands rivaux(Merck et Pfizer) en compétitions se marquaient étroitement pour ne pas laisser défavoriser leur produit, on peut penser que les règles furent sauves. Mais est-ce à dire qu’on aurait laissé passer auparavant quelque supercherie?
• Des supercheries, il y en eut d’autres, telles la rétention des résultats de l‘étude ENHANCE dévoilée par la presse américaines où notre prestigieuses AHA couvrait le scandale moyennant une subvention de deux millions de $ par an rien que de Schering-Plough, le partenaire de Merck.
Difficile à avouer en effet que dans cette étude, la baisse exemplaire de 60% du “mauvais cholestérol” s’accompagnait non pas d’une diminution, mais d’une augmentation (de 95% de plus que le témoin) de l’épaisseur des carotides!
• Après ce flagrant démentit de la théorie du “mauvais” cholestérol que nous apporte, bien malgré lui le laboratoire Merck, son grand rival Pfizer va à son tour achever de détruire le mythe en expérimentant à ses frais ce qu’il en coûte d’augmenter par la chimie (le Torcetrapid) le”bon” cholestérol:
Ce fut l’étude ILLUMINATE, ou l’augmentation du HDL cholestérol se termina par la mort de 86 patient “cobaye-volontaires” qui espéraient sans doute que ça ne pouvait pas faire de mal “d’améliorer son cholestérol”! Vite abandonnée par Pfizer, l’étude n’est guère diffusée ou avec de doctes explications d’experts qui vous en expliquent les raisons qui sauvegardent la théorie (Stimulation du SRAA par exemple), en oubliant de dire que les principales causes ayant entraîné la différence de mortalité entre les deux bras étaient extra-cardiovasculaires (Cancers et infections)
. En attendant, Pfizer a jeté l’éponge et se retire de la recherche cardio. Il continue à écouler son Tahor qui sera bientôt dans le domaine public, mais abandonne notre mirage.
• Le congré de l’ESC nous a donc apporté encore SEAS ou la même efficacité de l’INEGY sur le profil du cholestérol n’apportait pas de bénéfice clinique mais augmentait les cancers.
• Nous avons eu GISI-HF avec la Rosuvastatine qui n’améliorait en rien les insuffisance cardiaque, ischémiques ou pas, confirmant ainsi ce qu’avait déja montré l’étude CORONA et contre-indiquant de donner encore des statines aux insuffisants cardiaques. (Action sur le muscle?)

• Les études sans résultats probants devenant la règle, on nous vantait surtout la bonne tolérance des statines "qu’on pouvait toujours donner pour rien, ça pouvait sûrement pas faire de mal." Et pour qu’il y ait encore moins d’effet secondaires, on a pris l’habitude d’écourter les études “pour trop bon résultats”…Ce qui signifie que les firmes renonçaient à la rigueur scientifique pour se réfugier dans des simulacres d’études marketing à grand spectacle.

• Faut-il continuer à s’accrocher à ce dogme du bon et du mauvais cholestérol alors qu’on s’aperçoit que les statines semblent exercer leur effet (plus modeste qu’on le dit), quelque soit le niveau du LDL cholestérol?
• Ce LDL cholestérol est-il vraiment le point d’impact obligé qu’utilisent les statines où ont-elles une action différente?
• Le LDL cholestérol est-il si néfaste qu’on a voulu le croire et n’a-t-on pas été naïfs de croire que les propriétés physiques telles que la densité caractérisées par la centrifugation soit suffisantes pour préjuger de la chimie complexe de ces molécules impliquées dans les métabolismes de toutes les cellules de l’organisme et dans un nombre incalculable de réactions métaboliques?
• Dans ces conditions, les statines sont-elles aussi dénuées d’effet délétère qu’on voudrait nous le faire croire? (En dehors des trous dans les budgets de santé sur lesquels au moins tout le monde s’accorde)

Plus j’analyse les études, moins je trouve de raisons d’adhérer au dogme officiel qui pourtant est brandit comme un préalable indispensable à tout projet thérapeutique.
J’ai déjà exprimé sur mon blog les réticences que j’éprouvais à suivre le discourt officiel qui me parait irrationnel. Vous les trouverez ici:
Hypolipémiants : Sommes-nous manipulés?
Etude PROSPER : Combien coûte une vie?
Statines et rabdomyolyse
Statines et déficit cognitifs
Etude FIELD et autres échecs
ETUDE ENHANCE Faut-il encore prescrire EZETROL et INEGY?

Je me suis aperçu depuis qu’il existait même un site en Français (et d’autres en Anglais) qui avait pour seul objet de dénoncer les méfaits trop mal connus des statines:
phill443.unblog.fr/

Nous ne pouvons plus éluder ces questions indispensables à notre pratique:

• Est-ce que faire baisser le cholestérol augmente le taux des cancers?
• Est-ce que faire baisser le cholestérol accélère le déclin cognitif?
• Est-ce qu’en dehors des hépatites et des rhabdomyolyse mortelles, le foie et les muscles (et le muscle cardiaque) sont si indemnes que ça et ne risquent rien à être traités pendant des années voire des décennies par ces produits?
• Est-ce que les études d’efficacité sur le court terme nous ont donné les moyens d’apprécier ces pathologies sournoises sur le long terme?
• Que sait-on des effets à long terme des statines? Quels risques pour quels bénéfices?

Toutes ces questions et d’autres encore ne sont pas clairement résolue parce qu’on refuse de les poser scientifiquement.
Mais il est inacceptable de continuer à les ignorer.

A y réfléchir, il est humainement impossible que les missionnaires d’hier soient les réformateurs de demain.
La réflexion doit venir des praticiens, c’est-à-dire de chacun d’entre nous. Nous devons retrouver notre lucidité et nous affranchir des arguments dogmatiques.

Ce sera une révolution, mais sans doute le prix à payer pour pouvoir pratiquer une médecine intelligente et libre, qui ne soit pas inféodée aux grands groupes financiers ni aux guerres d’influences qu’ils se livrent via la corruption de talentueux communicants qui ne sont cependant que des hommes.

YG

Le rein et le cardiologue suite

Sat, 29 Nov 2008 23:07:38 +0500

Le hasard fait parfois bien les choses:
La première malade que je vois ce lundi matin est une illustration typique de ce dont je parlais dans la News de ce week-end.
Une gentille grand mère hypertendue, chez laquelle un de ses divers docteurs, particulièrement consciencieux a dépisté une sténose sur une artère rénale. Ce n’est pas moi qui ait demandé cet examen, mais je suis bien obligé d’en noter le résultat.
Le problème, c’est qu’est-ce qu’on en fait? Est-ce qu’on peut lui laisser son IEC? Ne serait-ce pas mieux si on lui dilatais son artère rénale, surtout si elle a une insuffisance rénale, qui sait?
La TA était bien contrôlée, la patiente bien équilibrée et j’avais proposé de garder le Ramipril sans faire trop de cas de la sténose. Mais voilà que ce matin elle m’est adressé avec une biologie où est inscrit un calcul de la Clairance de la créatinine à 32 ml/mn, selon la formule de Cockroft. (On n’est pas loin de l’insuffisance rénale sévère! (<30 ml/mn))
Je sais bien que dans l’étude Astral, la revascularisation d’une artère rénale sténosée n’est pas supérieure au traitement médical (Mortalité, crétinine, complication rénale, HTA, pronostic CV), mais encore faut-il en convaincre ses autres médecins qui voudront sans nul doute, “faire quelque chose” pour elle!
Je perçois donc cette biologie comme une incitation! Maintenant on fait quoi?
Et bien justement, on ne fait rien: Même si on considère que cette patiente n’est ni noire, ni américaine (et pour le second point, j’en suis sûr!), la formule MDRD nous donne une clairance de la créatinine à 61 ml/mn. Donc, elle n’a pas d’insuffisance rénale malgré ses 78 ans et sa “sténose de l’artère rénale”. Si en plus j’arrive à faire en sorte qu’on ne lui donne pas de statine, elle s’en sortira bien!
(Rappelons que le seuil de la normalité de la clairance à 6O est évidemment un peu arbitraire, surtout maintenant qu’on a différentes méthodes qui ne donnent pas les mêmes résultats! Disons que c’est à partir de 60 qu’on commence à s’y intéresser, mais que la créance n’est vraiment “normale” qu’en dessus de 90.
Certains auteurs utilisent une formule qui fait penser à celle de la fréquence cardiaque maximale théorique:
220 moins l’âge pour la fréquence,
120 moins l’âge pour la clairance! )
Mais peut-on garder les mêmes repères avec Cockroft et MDRD?

Une autre question vous est peut-être aussi venue à l’esprit: Notre petite grand-mère créole n’a pas la surface corporelle standard des américains, n’est-ce pas?
Sur le tableau que je vous ai envoyé hier mais qui est encore en pièce jointe aujourd’hui, (je vous ai dis pourquoi), vous pouvez lire qu’elle a une surface corporelle de 1,32m2.
Ai-je le droit de dire que la créatinine doit être comptabilisée au prorata de la surface corporelle? Dans ce cas, je fais une règle de trois sur la créatinine et j’obtiens une “créatinine équivalente normalisée” de :

Ce qui nous donne une Clairance à 44ml/mn
Où faut-il dire que la clairance doit être normalisée sur une valeur standard de surface corporelle de 1,73m2 ? Dans ce cas, je fais la règle de trois inverse directement sur la Clairance, et j’obtiens:

Donc, une Clairance à 47ml/mn
Pour finir de vous embrouiller l’esprit, je vous avais dit hier que j’utilisais autrefois une formule de ma composition qui remplaçait le poids par un poids théorique calculé (mais que je n’utilisais que chez les obèses).
Ce calcul donnerais ici une Clairance à 38 ml/mn, finalement intermédiaire entre une MDRD “normalisée et Cockroft.
Récapitulons donc les différentes valeurs de la Clairance sensées évaluer la filtration glomérulaire de notre grand-mère :

32 ml/mn / 38 ml/mn / 44 ml/mn / 47 ml/mn / 61 ml/mn

Et encore, si j’avais retenu l’hypothèse d’une influence de la couleur, la liste s’allongerait de trois nouvelles valeurs.

Où est la vérité?

Je dois bien dire que je n’en sais rien!

 D’une part, j’ignore totalement l’influence éventuelle du facteur ethnique qui rappelle celui qu’on évoque en parlant de la plus ou moins bonne réponse aux IEC versus les diurétiques chez les noirs. `
 D’autre part, j’ignore aussi comment intervient le gabarit des sujets dont il est certain qu’ils ne peuvent pas tous entrer dans la norme des 1,73 m2 de surface corporelle, mais dont la correction ne se résume probablement pas à une règle de proportionnalité. Des simulations montreraient certainement des exponentielles fractionnaires comme pour les autres facteurs, qu’aucun raisonnement logique ne permet de prédire.
 Mais au delà de mon ignorance, ma conviction est qu’une formule tirée de grandes bases de données américaines traduit surtout les caractéristiques de ces populations américaines. Vouloir les extrapoler chez nous est à haut risque, même si à défaut d’autre chose, on peut toujours le faire à condition de rester “conscient de nos limites”.
Déja, notre ami José GUISERIX nous a envoyé un mail pour nous dire que les américains (toujours eux), avaient trouvé mieux que la formule MDRD. “L’équation CKD-EPI”.
En eftet, Les néphrologues ont eu leur congrée à Philadelphie au début du mois (4 au 9) et ils ont présenté cette formule qui a été testée versus MDRD et permettait d’obtenir une prévalence un peu meilleure (13,3% versus 12,2%). Ils reprochent à MDRD de sous-estimer la FG dans les zones hautes - c’est à dire quand elle est normale - ce qui intéresse surtout les chercheurs). Mais soyons certains qu’ils n’en resteront pas là!

Que pourrait-on déduire de notre valse hésitation?
Encore une fois, que la médecine appartient au monde du complexe et qu’à ce titre rien n’est simple. Le bon sens et l’expérience clinique ont encore un bel avenir.

Il vaut mieux se méfier de ceux qui affichent des certitudes
où pire, qui voudraient nous les faire partager!

La tentation est grande d’adopter des règles simples car c’est souvent la seule façon de passer à l’action, d’agir, d’être efficace. Mais notre tendance naturelle à la simplification pragmatique nous expose parfois à adopter une caricature ou un langage métaphorique comme s’il s’agissait d’une vérité scientifique.
On ne peut se défaire de croire en notre “logique”, bercés que nous avons été dans la culture de Descartes et imprégnés du dogme qu’elle s’applique partout!
C’est là une source de notre fragilité et certains savent en profiter!
(Nous en reparlerons).

Le rein et le cardiologue

Mon, 17 Nov 2008 22:09:33 +0500

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S’il est un point de pratique qui soit quotidienne, c’est bien l’évaluation de la fonction rénale de nos patients cardiaques.
En réalité, ce que le cardiologue cherche à évaluer, c’est une partie seulement de cette fonction complexe qu’est la fonction rénale et qui ne se limite pas à l’épuration du plasma, mais dont le rôle est capital dans le maintient de l’homéostasie : Maintient de la volémie et de la pression artérielle, de la régulation phosphocalcique, de l’équilibre ionique et du PH qui est un cas (très) particulier de l’équilibre ionique.(Voir encadré PH infra)
Le rein a donc bien d’autres fonction, notamment endocrine (l’érythropoïétine) et métabolique (néoglycogénèse), qui ne relèvent pas vraiment de notre compétence.
Pour ce qui est des rôles enzymatiques, nous sommes tout aussi impliqués que les néphrologues par la modulation du SRAA qu’induisent nos thérapeutiques, lesquelles ont d’abord inclus les anti aldostérones, puis les IEC et plus récemment les ARA2 avant que ne soient commercialisés prochainement les anti-rénines.
Il n’empêche que ce n’est pas cette fonction rénale qui va nous intéresser ici, mais bien la fonction filtre du rein c’est à dire le débit de filtration glomérulaire (DFG) que les cliniciens évaluent en calculant la clairance de la créatinine.
La clairance rénale d'une substance est définie comme le volume théorique de plasma totalement épuré par le rein de la substance considérée par unité de temps.

Mais le rein ne fait pas que filtrer : certaines substances sont absorbées ou excrétées, voire métabolisées.
Les scientifiques utilisent pour méthodes de référence des marqueurs exogènes, surtout radioactifs maintenant et historiquement un colorant, l’Inuline, qui n’est que filtré par le rein et dont la clairance représente donc bien la filtration glomérulaire.
La Créatinine a un comportement assez proche car elle est principalement filtrée, mais pas seulement: Elle est aussi sécrétée par les tubules rénaux et ce d’autant plus que la filtration est altérée. Ce biais est acceptable car il est compensé par l’énorme avantage d’être un produit « naturel » dont le taux sanguin ne dépend que du catabolisme musculaire squelettique et de l’épuration rénale. Sa clairance est donc une bonne évaluation de la filtration glomérulaire à l’état d’équilibre.

Ces rappels n’étaient sans doute pas nécessaires, mais je voulais situer nos préoccupations pratiques dans les notions de base qui les justifient. Notre problème à nous est de mesurer cette fameuse clairance de la créatinine dont nous savons que ce n’est pas aussi simple que ça.
Quand j’étais assistant en physiologie, on ne jurait que par la mesure du débit urinaire des 24 heures présentée comme la référence et je devais expliquer aux futurs médecins le casse tête du prélèvement des urines dont il fallait jeter le premier recueil, le chronomètre à la main. A l’hôpital, passe encore, mais je ne crois pas avoir jamais réussi cette gageure en pratique de ville et on comprend que l’évaluation par le calcul ait finit par s’imposer!
Je ne fait donc que citer l’application pure et simple de la formule définissant la clairance qui nécessite la mesure du débit urinaire de la Créatinine :

Le problème est en pratique le recueil des urines des 24 heures qui nécessite une grande rigueur de la part du patient, impossible en pratique de ville.

TTT

Les évaluations par le calcul :

Formule de Cockroft :

Cette formule qui a été proposée par DW. Cockroft et MH. Gault en 1976 exprime le fait que la créatinine plasmatique doit être rapportée à la masse musculaire qu’on présume être elle-même proportionnelle au poids.

 Elle accorde une grande importance à l’âge.
 Elle n’est pas utilisable chez les jeunes, mais à cet âge, l’insuffisance rénale relève du magister du néphrologue.
 Elle n’est pas utilisable chez les obèses, car elle surestime la clairance (en assimilant le surpoids à une forte masse musculaire).
 Elle n’est pas utilisable chez les sujet trop maigres pour la même raison: La part de la masse musculaire est surestimée en proportion de la masse totale qui est dominée ici par le squelette. (Patients “squelettiques”)

L’inconvénient majeur est l’impossibilité de l’utiliser chez l’obèse alors que les malade obèses-hypertendus-diabétiques constituent le quotidien de notre consultation,
Le raisonnement que j’ai fait il y une vingtaine d’années était le suivant :
Il est clair que le malade pléthorique qui prend dix kilos dans l’année n’a pas vraiment augmenté sa masse musculaire ni amélioré sa fonction rénale, mais seulement sa masse grasse et pourtant le calcul donne une valeur du calcul de la clairance de la créatinine augmentée. Il me paraissait donc préférable de garder le même poids pour le calcul.
Et comme j’avais parfois des obèses que j’avais toujours vu ainsi, j’ai pensé qu’il était plus judicieux de tenir compte d’un poids idéal théorique pour évaluer la masse musculaire que de prendre en compte tout le tissus adipeux.
J’en suis arrivé à utiliser la formule de Cockroft pour les obèses, mais en prenant comme poids celui que me donnait la formule de Lorentz en fonction de la taille, c’est-à-dire une Formule de Cockroft-Lorentz en quelque sorte…
Vous connaissez sans doute la formule de Lorentz qui évalue le poids « idéal » en fonction de la taille :

Faute de mieux, je m’en suis contenté en pratique dans les cas où le biais de l’obésité était évident et pouvait masquer une insuffisance rénale.
Mais j’étais tombé là dans le piège qui guettent ceux qui croient qu’on peut appliquer des raisonnements d’ingénieur aux sciences de la vie: La médecine est une science complexe et les raisonnements logiques sont presque toujours pris en défaut! Ils n’ont aucune valeur autre que de base de recherche, tant qu’ils n’ont pas été validés!
Je vous explique maintenant pourquoi ma méthode “logique” était dangereuse: Les simulations américaines ont permit de constater que le calcul de Cockroft attribuait trop d’importance à l’âge, ce qui revenait à sous-estimer la valeur de la clairance d’autant plus que l’âge augmentait, ce que je ne pouvais pas savoir puisque Cockroft était la référence pour le clinicien.
A l’inverse, elle donnait des valeurs plus optimistes chez les obèses puisque l’excès de graisse était comptabilisé à tord comme un fournisseur de créatinine (comme si c’était du muscle). C’est ce facteur que je croyais pouvoir corriger en ne prenant pas en compte l’augmentation de poids, mais bien un poids standard, en relation à la taille.
Manque de chance (ou présomption téméraire), les deux défauts de la formule de Cockroft se compensaient en partie puisque la détérioration rénale des obèses âgés est à la fois sous-estimée parce qu’ils sont obèses et surestimée parce qu’ils sont âgés!
A l’inverse, en corrigeant logiquement l’influence de l’obésité, je rendais maximal le biais dû à l’âge et j’obtenais chez ces sujet des clairances très pessimistes.
Par contre, avant 60 ans, la correction de l’obésité donnait des valeurs très proches de ce que donne actuellement la formule MDRD standard.
Tout ça pour dire qu’il ne faut utiliser que des formules qui ont été validées en pratique.

T T T

Les formules MDRD:

En 1999, les néphrologues américains ont proposé des formules plus complexes où le poids n’était plus pris en compte, mais seulement la créatinine et le sexe ainsi que la nature raciale des patients en opposant les noirs américains au reste de la population. C’est le calcul MDRD.( Modification of the Diet in Renal Disease)
La première mouture de cette formule sortait d’un cerveau perfectionniste (Levvey) et incluait pas moins de quatre facteurs différents élevés chacun à une exponentielle fractionnaire! Enjoy:

On admirera que la créatininémie est élevée à la puissance -0,999 car -1 aurait été trop simple!
Ce qui laisse penser que l’auteur était vraiment convaincu de la précision de ses évaluations résultant vraisemblablement d’une simulation sur ordinateur.
Je ne vous détaille pas le K qui comprend 4 options suivant que l’on est homme ou femme, noir-américain ou pas (18% de plus).
Heureusement, la version de 2006 a fait l’impasse sur l’urée et l’albumine et il ne reste donc plus que deux facteurs (la créatinine et l’âge) étant entendu qu’à défaut de la couleur, la surface corporelle est supposée être la même pour tous à 1,73 m2
Ce qui donne (pour une créatinine en µmol/l) une estimation du débit de filtration glomérulaire MDRD donné par la formule suivante:

Le problème avec toutes ces formules, c’est qu’on n’est jamais vraiment sûr d’appliquer la bonne et qu’on n’a pas envie de faire le calcul deux fois.
Comme les labos n’ont plus le droit de distribuer des gadgets, les calculatrice solaire, c’est fini!

Certains sîtes, dont l’excellent site de médecine générale, ESCULAPE de notre confrère réunionnais Hugues Raybaud, vous proposent ces calculs en ligne.
J’ai préféré vous le proposer sur une feuille Excel pour que ce soit accessible dans votre ordinateur de consultation quand vous en aurez besoin,.
Vous n’avez qu’à inscrire les données de votre patient dans une colonne bleu ou rose selon que c’est un homme ou une femme.
Le mode d’emploi me paraît intuitif, mais il est inclut dans des commentaires sur les cases concernée.
Par défaut vous avez le calcul par toutes les méthodes possibles avec un rappel des indications préférentielles, et un commentaire suivant le résultat.
(selon l’estimation de la clairance par le calcul, la fonction rénale est qualifiée de :
 Normale (>60),
ou l’insuffisance rénale est qualifiée de :
 Modérée (entre 30 et 60)
 Sévère (entre 15 et 30)
 Terminale (inférieure à 15)

Bien entendu si vous utilisez cet outil c’est à vos risques et périls car je ne garanti pas vos diagnostics ni même n’avoir pas fait d’erreur. J’ai cependant fait de mon mieux pour les éviter et je me sers moi-même de cet outil avec satisfaction. (Mais je ne l’ai pas testé sur les vieilles versions d’Excel ni sur Excel sur PC)
Si vous trouvez des erreurs ou des problèmes, ayez la gentillesse de me le dire pour que j’y remédie si possible afin que tout le monde en profite. On pourra faire une nouvelle édition téléchargeable sur ce site.
De même si vous avez des idées de perfectionnement, dites-le.
Et si ça vous plaît, vous pouvez le dire aussi… :-)

Pour terminer, J’ai tracé quelques courbes pour ceux qui voudraient visualiser le domaine de fonctionnement de ces formules et leurs variation en fonction des paramètres respectifs :

La première courbe ne concerne que Cockroft qui donne une clairance calculée linéaire en fonction du poids.
L’augmentation de la créatinine d’une part, l’âge d’autre part, modifient les pentes et décalent les droites vers le bas.
Les familles de droites sont enchevêtrées , mais on voit que les plus jeunes (en vert) émergent vers le haut alors que les plus âgés (en noir) se télescopent dans les clairances basses.

Ici nous voyons les positions respectives des courbes de Clairance calculée en fonction de la créatinine pour les trois formules et pour quatre valeurs d’âge différents:
Cela montre combien Cockroft (ici pour 70 Kg) est plus sensible à l’âge que les courbes MDRD. Au delà de 65 ans, les courbes Cockroft sont en dessous de MDRD pour une même valeur de la créa et donnent donc une valeur de la clairance plus pessimiste.

Ci dessous, la même courbe zoomée dans la zone de l’insuffisance rénale sévère et terminale.
Les courbes de Cockroft tendent à se rapprocher de MDRD, voire de les croiser: La courbe de 70 ans les croise pour une clairance à 30, la courbe de 80 ans les rejoignent presque pour une clairance à 15, seuil de l’insuffisance rénale terminale.

Note sur le PH :
Juste pour votre culture générale : L’ion H+ n’est pas un ion comme les autres en raison de sa taille : L’ordre de grandeur de la taille d’un ion c’est celle d’un atome pour les plus simples qui sont souvent des cations (Na+, K+, Mg++) ou d’une molécule pour les plus complexes qui comportent plusieurs atomes comme les anions(-) qui sont souvent en équilibre avec les acides correspondants pour former des solutions tampon. (Type Bicarbonate /Acide carbonique)
L’atome d’hydrogène, qui est le plus petit des atomes, est tout de même un atome avec la trajectoire de son seul électron qui délimite bien un volume atomique. (De toute façon, quelque soit l’atome, la matière est constituée essentiellement de vide !)
Par contre, L’ion H+, c’est-à-dire l’atome-d’hydrogène-qui-a-perdu-son-électron, il n’a plus rien qui délimite un volume atomique et c’est devenu un proton tout seul ! Il a la même charge que les autres cations, mais elle est concentrée sur un tout petit volume. (Si la taille de l’atome d’hydrogène en coupe, était ramené à la surface de la place de la concorde, celle de l’ion qui est son noyau serait gros comme une orange). Le résultat, c’est ce qu’on appelle en électrostatique, l’effet de pointe qui fait que le champ électrique est d’autant plus intense que la densité de charge est grande, c’est-à-dire que la charge est concentrée sur un petit point. Et c’est ce champ électrique intense qui est à l’origine de ce qu’on appelle l’acidité, que mesure le Ph.
Le PH correspond donc à une concentration d’ions H, mais c’est une valeur tellement petite, qu’on ne compte que les zéro après la virgule. Et pour avoir une valeur à échelle humaine, on en prend le cologarithme qui donne un nombre entier positif : C’est le PH !
Si PH= 7 (concentration à 10-7), c’est neutre (comme de l’eau douce), en dessous c’est acide, en dessus c’est basique (ou alcalin).Le PH sanguin est un peu alcalin à 7,4. (Le PH ne peut varier qu’entre 1 et 14 qui correspondent à la dissociation totale d’un acide fort (1=acide chlorhydrique, HCl) ou d’une base forte (14= soude caustique, NaOH)

L’effet de pointe en électrostatique est un peu l’équivalent mécanique de la pression par rapport à la force, qui fait que les tallons aiguille des séduisantes sylphides endommagent les parquets beaucoup plus que les gros souliers de leurs admirateurs!

ESC 2008 (Première partie)

Wed, 5 Nov 2008 23:02:06 +0500

La grande kermesse de la cardiologie européenne s’est déroulée à Munich cette année. C’est, avec l’ACC et l’AHA, l’un des trois événements annuels les plus médiatisés de la cardiologie mondiale. Comme tous les ans, elle apporte son lot d’études finalisées récemment mais programmées depuis des années, alors que d’autres déjà publiées distillent de nouvelles analyses, des études de sous-groupes, ou sont reprises dans des méta analyses. Bien qu’elles rivalisent aussi dans l’exotisme de leurs acronymes pour aider leur mémorisation, il est bien difficile de les retenir toutes et de les replacer dans le créneau où elles sont supposées avoir apporté une avancée nouvelle.

On peut aussi partir de l’idée que ces études - qui sont destinées à nous convaincre par des arguments scientifiques - ne verraient jamais le jour si les financiers n’entrevoyaient pas au-delà de l’avancée de notre science, la perspective de revenus substantiels dans l’hypothèse de leur réussite.

Je me sens aussi éloigné des ligues de vertus qui crient au scandale
que l’industrie de la santé ne soit qu’un business, que des protestations
hypocrites de ces firmes qui voudraient nous faire croire que leur seul
souci est de sauver des vies.

Que cela nous plaise où non, la logique des marchands est celle qui nous permet d’avancer et le mieux est donc d’en connaître les règles : il appartient aux médecins de faire leur métier qui n’est pas de bêler derrière les sponsors, mais de faire la part des données de la science et d’une communication inévitablement intéressée par un retour sur investissement dont dépend parfois la pérennité du processus.

J’ai appris sans plaisir que Pfizer abandonnait la cardiologie après son échec avec le torcetrapib qui élevait le HDL cholestérol, mais dont l’étude sur l’homme a du être arrêtée devant les accidents cardio-vasculaires et le record de mortalité dans un essais en phase III (82 morts parmi les cobaye volontaires !). Une perte sèche de plus de 10 milliards de $ pour Pfizer qui viendront s’ajouter à la perte d’une grande partie des 12 milliards de $ annuels (le quart de son CA) lorsque l’atorvastatine (Lipitor, alias Tahor en France), le médicament le plus vendu au monde, passera dans le domaine public en 2010.
Pourtant, j’ai déjà fustigé la perversité de ce laboratoire dans sa communication sur le Tahor, qui est sans doute un modèle du genre pour école de commerce. (Arrêt d’étude pour soit disant trop bon résultat alors qu’il n’y avait aucune différence sur la mortalité totale (CARDS et ASCTT-LLA) et pire, la dernière recommandait le Tahor pour tous les diabétiques de type 2 qui répondais aux critères de l’étude (deux facteurs de risque en plus) alors que sur le critère principal (évènements coronariens) il n’y avait aucun bénéfice chez les hommes de moins de 60 ans…et chez les femmes !
Ne parlons pas des études présentée comme positives avec le TAHOR 80 parce que le cholestérol baisse plus que dans le groupe comparé alors qu’il y a plus de mort sous ce traitement (TNT), ou une mortalité équivalente sans avantage sur le pronostic coronarien (IDEAL).
N’empêche que les 10 000 employés licenciés par Pfizer, dont en France ceux du centre de recherche d’Amboise, ne me laissent pas indifférent, d’autant que je ne crois à un simple aléa de la conjoncture, mais bien à phénomène structurel irréversible qui fera exploser à court terme les sociétés les plus avancées, dont la notre. (Vous pouvez lire ici mon essai à ce sujet « Les causes biologiques du chômage. ». C’est une réflexion que j’ai menée il y a plus de 15 ans, mais qui a peu de chances d’être prise au sérieux avant qu’une crise bien plus grave que celle que nous vivons actuellement n’échappe définitivement à tout contrôle… )

En y regardant de près et pour l'essentiel,
les promoteurs des études présentées à l’ESC
peuvent être regroupés en trois catégories :
Les marchants d’ARA2,
Les marchants d’hypolipémiants
Les marchants (et les poseurs) de stent

Voyons cette semaine ce que nous proposent:

Les marchands d'ARA2:

Il vendent les anti hypertenseurs les plus prescrits en France, les plus chers, et de loin les plus rentables car aucun n’est encore passé dans le domaine public. Voilà qui justifie de financer des études pour enfoncer le clou, l’objectif étant de supplanter le grand rival IEC agissant lui aussi sur le SRAA et ayant prouvé un remarquable bénéfice dans les études HOPE (avec le Ramipril) et EUROPA (avec le Perindopril).

Retour sur l’étude ONTARGET :

L’ACC nous avait apporté les résultats de l’étude ONTARGET destinée à réconcilier les tenants de l’ancienne et de la nouvelle classe des bloqueurs du SRAA en les associant l’un et l’autre pour avoir un double blocage qu’on présupposait plus efficace qu’un seul. Pour ce qui est du blocage il était bien plus efficace, mais pour avoir une faible baisse tensionnelle supplémentaire, on paralysait le système de régulation et dans le groupe de patients prenant à la fois du Ramipril et du Telmisartan, la mortalité était supérieure (tendance ns) et les effets secondaires dont certains potentiellement graves étaient bien supérieurs qu’avec le Ramipril seul.

Voici la liste comparée des effets secondaires qui ont nécessité l'arrêt du traitement, d’après la présentation du Dr Salim Yusuf à l’ACC :

L’hypothèse de la supériorité de l’association était donc à rejeter et la grande leçon de l’étude ONTARGET, c’est qu’il ne faut pas associer IEC et ARA2 puisque la tolérance y est moins bonne sans bénéfice aucun !

Si je suis revenu sur cette étude (que j’avais déjà commenté en mai sur mon blog :
ETUDE ONTARGET

Puis sur le petit visuel des principales études de l’ACC que vous pouvez télécharger ici :

ACC2008.ppt

C’est qu’une discussion avec un ami néphrologue m’a montré qu’il y avait encore un cloisonnement entre les spécialités et que les études présentées dans les trois grands congrès de cardiologie ne passaient pas forcément sans distorsion quand elles étaient diffusées au-delà, en particulier si elles étaient quelque peu dérangeantes. (Et les leaders d’opinion sponsorisés par les labos ne font rien pour arranger les choses)

Je voulais donc souligner aux néphrologues qu’il y avait aussi significativement plus d’insuffisance rénale sous l’association IEC+ARA2 qu’ils avaient cru souvent pouvoir préconiser de leur point de vue de néphrologue attentifs à la protection du rein.
Il est vrai que pour eux, « la protéinurie c’est un peu comme le moteur qui fume » (je cite), mais il n’en reste pas moins que ce ne sont là que des facteurs intermédiaires naïfs (tout comme le bon ou le mauvais cholestérol), qui ne doivent pas nous faire perdre de vue que notre objectif final est la survie du malade et sa qualité de vie.

Et quid, du deuxième bras de l'étude: Telmisartan tout seul versus Ramipril ?

Pas de différence sur le critère primaire, mais en ce qui concerne les effets secondaires, les résultats du Ramipril ont été plombés parce qu’il fait tousser près de quatre fois plus que le Telmisartan ( RR 3,9) et donne deux fois et demi plus d’oedèmes (RR 2,5). Nous le savions et savons aussi que c’est réversible et que ce n’est jamais grave, même si c’est la cause la plus fréquente d’arrêt du traitement.
Ça a été le cas pour 360 malades sur les 8576 de ce groupe, soit 4,2%, à des lustres des chiffres le plus souvent annoncés qui vont de « 10 à 25% » quand ce n’est pas le « presque la moitié des cas » que j’ai déjà entendu une fois !
Par contre, le Telmisartan a été arrêté plus souvent pour des accidents d’hypotension, (RR 1,54) ce qui est aussi très significatif (p<0,0001)
Les autres causes d’arrêt ne sont que des tendances qui n’atteignent pas la significativité, mais toutes sont en défaveur de l’ARA2, notamment les 27% de syncopes en plus (ce qui est cohérent avec les hypotensions significativement plus fréquentes), mais aussi et plus inattendus 14% d’insuffisance rénale en plus !
Voici le tableau détaillé, toujours tiré de la présentation de S. Yusuf.

Pour tout vous dire, ce tableau me pose un petit problème : J’ai acquis la sale manie de vérifier les calculs de statistique quand je travaillais à Toulouse pour la bonne raison qu’on me le demandait. C’était une époque où Excel n’existait pas (ni même Multiplan, ni même Visicalc, ni même le Macintosh) et où les pauvres thésards devaient entrer leurs données une à une sur une calculatrice Texas Instrument, dont la maigre mémoire ne pardonnait pas les erreurs de frappe! Un des premiers programmes que j’ai donc fait sur le premier ordinateur que j’ai eu (qui en fait était au service, mais c’était tout comme…) a été un programme de statistique qui vous sortait au forma A4 (mais feuilles thermo-sensibles en rouleau), des tableaux prêts à publier avec des commentaires personnalisés des tests de significativité qui accompagnaient le calcul du « petit p », hors duquel aucune publication ne pouvait trouver de salut.
C’est bien connu que les professeurs ne font pas d’erreur, mais leurs secrétaires peuvent en faire. Comme il n’y a pas de raison pour que les secrétaires canadiennes soient moins distraites que les secrétaires toulousaines, j’ai regardé, et effectivement, le secrétariat du Dr Yusuf a fait deux erreurs de frappe et tant qu’à faire, il vaut mieux raisonner sur la diapo corrigée : La voici, en bleu.

Si j’insiste si lourdement, rassurez vous, ce n’est pas pour le plaisir de vous montrer des fautes de frappe. Tout le monde en fait et mon blog en est probablement truffé, sans compter les lapsus et toutes les âneries que j’ai pu écrire sans le vouloir, comme je le découvre souvent en relisant dans un dossier de malade ce que j’avais écris lors d’une précédente consultation relue trop hativement!
Si j’insiste, c’est pour vous retenir un instant sur cette diapo qui est très commentée depuis sa publication, que vous entendrez donc citer par tous les promoteurs d’ARA2 lesquels qui vous réciterons le refrain suivant :

« On sait depuis l’étude ENHANCE, que les ARA2 ne font pas moins bien que les IEC, et qu’ils sont mieux supportés ! »

Ce refrain est universellement admis …
…Sauf si on a regardé les chiffres.

Regardez donc les chiffres:

L’artifice a consisté a comptabiliser les causes d’arrêt du traitement quelle que soit cette cause, comme si c’était la même chose de tousser, de faire une syncope ou de se casser le col du fémur.
Mais même en faisant cette comptabilité, on voit que la significativité est « limite » (la vraie limite est 5% et on a 2%,), alors que la taille de la population est considérable (Plus de 17 000 patients !). La différence est si minime (6% d’arrêts en plus) qu’on n’aurait pas pu la démontrer avec une étude « normale », c’est-à-dire avec 4000 patients par exemple. (On aurait un p à 0,26) et qu’il faut au moins 13 000 patients pour pouvoir montrer cette faible différence. Avec 10 000 patient, on aurait eu par conséquent une étude très convaiquante de « non infériorité » concluant à une tolérance identique.

Mais ce qui est le plus important à remarquer, c’est que cet apparent match nul présenté comme une victoire pour les ARA2, est en fait plombé par un symptôme bénin, la fameuse toux d’irritation, qui irrite bien des prescripteurs mais qui est très significativement plus fréquent! ( Le Ramipril fait tousser près de quatre fois plus souvent que le Telmisartan. Il a été arrêté pour cette raison dans 4,2% des cas et le Telmisartan seulement 1,1%). En outre, il y a aussi significativement plus d’oedèmes avec le Ramipril.
Mais de l’autre côté, tous les autres effets secondaires sont en défaveur du Telmisartan pour lesquels il se trouve en position intermédiaire entre l’association Ramipril/Telmisartan et Ramipril seul :

Telmisartan versus Ramipril:

+ 54% d’arrêt pour hypotension en plus (s, p<o,0001)
+ 27% de syncopes (ns)
+ 59% de diarrhées (ns)
+ 14% d’insuffisance rénale ! (ns)

Quand le risque absolu est faible (Diarrhées, Syncopes), on n’atteind pas la significativité, mais quand on recence près de 300 malaises d’hypotension dans le bras Telmisartan, ce n’est plus négligeable, et ça devient « très » significatif !

Dire à partir de ce tableau que le Telmisaran est mieux supporté, c’est de mon point de vue, statistiquement vrai, (à peine significatif), mais cliniquement faux !

Comme je le disais en rapportant cette étude après l’ACC
« Il vaut mieux voir d’abord si le patient tousse avec les IEC avant de risquer qu’il ne tombe par terre avec un ARA2 ».
Il se remettra très bien d’avoir toussé, mais beaucoup moins bien s’il se casse le col du fémur. Pensons aux personnes agées !

De mon point de vue (mais ce n’est pas la pensée officielle),
on a presque autant d’effets indésirables dissuasifs
(obligeant à l’arrêt) avec les deux familles,
mais ce ne sont pas les mêmes.

Ils sont plus bénins avec les IEC qu’avec les ARA2.

YG

Maintenant que nous nous sommes fait une idée plus personnelle sur les « risques » (« Avant tout ne pas nuire ! ») examinons maintenant
le problème de l’efficacité :

Depuis cette étude, nous avons tous eu la visite des délégués des firmes commercialisant le Telmisartan avec le message suivant:
« L’étude ONTARGET a montré que le Telmisartan faisait au moins aussi bien que le Ramipril et était mieux supporté… »
C’est sans doute le message qu’ils ont pour mission de faire passer, mais il est absolument faux!
Une étude de non infériorité ne montre pas qu’un médicament fait « au moins aussi bien », mais qu’il est probablement assez proche, jusqu’à preuve du contraire. On ne peut pas tirer de conséquence clinique des résultats non significatifs, lesquelles ne sont que des « tendances » demandant confirmation : Ainsi le fait que le risque d'insuffisance cardiaque était augmenté sous telmisartan par rapport au ramipril ne pouvait être validé.
Mais l’étude Transcend dont nous allons maintenant parler donne un tout autre éclairage à ce résultat.

L’étude TRANSCEND

Présentée à l’ESC , l'étude TRANSCEND devait confirmer ou infirmer cette « non infériorité ».
Nous allons voir qu'elle l’a infirmé ! C’est donc la preuve du contraire qui nous arrive sans tarder.

L’objectif était de reprendre une population de coronariens à risque comme dans l’étude HOPE qui avait montré l’efficacité du Ramipril contre placebo, et comme dans l’étude ONTARGET où la comparaison avec l’IEC n’était pas significative (donc non inférieure).
Les 5926 patients avaient donc plus de 55 ans, avaient une coronaropathie ou une artériopathie ou un diabète aggravé d’au moins un autre facteur de risque et le critère primaire était un accident grave, c’est à dire IDM, AVC ou hospitalisation pour IC congestive, outre les décès cardiovasculaires.

Les résultats ne montrent pas de différence significative sur ce critère principal entre le traitement par le Telmisartan et le placebo.
Si on regarde les “tendances”, dans un tableau plus détaillé, on retrouve même qu’il y a plus d’insuffisance cardiaque sous Telmisartan que sous placebo, ce qui est pire que dans l’étude ONTARGET ou cette tendance était bien inférieure mais vis à vis de l’IEC.
Rien n’est significatif, mais il y a même plus de décès sous Telmisartan que sous placebo et la tendance favorable n’apparaît que pour la survenue des IDM et des AVC non mortels.
Voici ce tableau détaillé :

Nous nous sommes donc trompés en pensant que les ARA2
pourraient faire aussi bien que les IEC dans l’optimisation
des traitements médicamenteux, chez les sujet à risque vasculaire !

Au moins pour le Telmisartan, ce n’est pas vrai et dès lors,
le préjugé favorable qu’on avait pour cette classe doit être
remis en question.

YG

Bien entendu, la déception est grande: Comme il faut bien se rassurer, on est vite allé reprendre les résultats de l'étude PRoFESS pour "associer" les résultats et augmenter la puissance afin de montrer qu'il y avait bien une réduction des risques CV et notamment des infarctus et des AVC comme le suggère la tendance sur le tableau ci-dessus.
Mais la conclusion duDr Koon K Teo qui présentait l'étude est la suivante:

«Cependant, il n'y a pas de réduction du nombre d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque» (cardiobog: par rapport au placebo)

Quand au commentateur, le Suédois Karl Swedberg, il conclut ainsi:

«La prescription de telmisartan est « raisonnable » chez ces patients intolérants aux IEC car la sécurité d'emploi est bonne, sous réserve qu'ils ne souffrent pas d'insuffisance cardiaque.»

Nous attendons avec impatience les résultats de l’étude I-PRESERVE qui doit être présentée à l’AHA avec l’Irbesartan versus placebo dans l’insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée (IC-FSP).

Mais pour poursuivre avec l'ESC, nous verrons prochainement les études que nous ont proposé les marchands d'hypolipémiants.

Sources et ref:
étude ONTARGET:
cardioblog: étude ONTARGET
http://www.cardiosource.com/rapidnewssummaries/summary.asp?SumID=299
étude TRANSCEND:
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(08)61242-8/abstract
études ACC2008 à télécharger:
ACC 2008W.ppt

ETUDE STEP Ne dites pas à vos patients que vous priez pour eux!

Tue, 1 Jul 2008 08:54:53 +0400

Study of the Therapeutic Effects of Intercessory Prayer (STEP) in cardiac bypass patients.

On n'est jamais à l'abri d'une omission importante, et je dois avouer que les résultats de l'étude STEP publiés dans l'American Heart Journal d'avril 2006 m'avaient échappés.
Un cardiologue américain, le Dr Benson et son équipe ont suivi 1802 coronariens pontés, répartis dans six hopitaux et répartis en 3 groupes. Les groupes 1 et 2 testaient l'efficacité des prières d'intercession fournies par les fidèles de trois églises situées loin des hopitaux situées respectivement dans le Minnesota, dans le Massachusetts et dans le Missouri. (Etude randomisée et en double aveugle, Dieu devant reconnaître les bénéficiaires sur leur prénom et leur initiale)
Le troisième groupe testait les effets psychologiques éventuels liés au fait de savoir qu'on fait l'objet de prières .
L'étude était financée par la Templeton Fondation pour plus de 2,4 millions de $.

Conclusion : La prière elle-même n'a pas d'effet sur la récupération des coronariens pontés, mais le fait de savoir qu'on avait fait l'objet de prières a été associé à une incidence plus élevée de complications.

Commentaires: Je ne dédaigne pas, le cas échéant, encourager mes patientes (car ce sont en général des femmes ici) qui prient pour que les choses aillent mieux, même si je n'ai pas le toupet d'affirmer que je fais de même.
A défaut de croire en Dieu, j'utilise son effet placebo avec satisfaction. Mais cette étude américaine, publiée dans un grand journal que tous les cardiologues connaissent m'a laissé pantois.
Je l'ai trouvée dans le livre remarquable de Richard DAWKINS "Pour en finir avec Dieu" dont j'ai fait une analyse critique que vous pouvez lire sur mon site:
(Pour en finir avec Dieu)

REf: Study of the Therapeutic Effects of Intercessory P...[Am Heart J ...

A.C.C.2008 9 études importantes!

Sun, 11 May 2008 12:21:17 +0400

C'est déjà bien que l'ACC ait compilé les 29 études qui ont été présentée au congrée 2008. Mais toutes n'ont pas la même importance. Certaines n'intéresseront peut-être que les cathétériseurs ou les urgentistes. D'autres sont susceptibles de nous faire changer nos habitudes, voire nos conceptions antérieures.
C'est cette dernière perspective, toujours subjective et souvent trompeuse, qui m'a guidé dans le choix des 9 études que j'ai retenues et que je propose ici à votre attention:

J'ai déjà parlé longuement de l'étude ENHANCE qui doit nous faire remettre en question la maxime tant entendue pour le LDL-C : "Lower is better!" et l'étude ACCORD, qui n'a pas été présentée à l'ACC, mais qui traduit un peu la même chose en ce qui concerne la glycémie (ou l'hémoglobine glyquée).
On retrouve aussi l'étude ONTARGET, toujours dans le même esprit, mais cette fois pour le blocage du SRAA. Là encore, le trop est l'ennemi du bien et à vouloir trop en faire, on augmente dangereusement les effets secondaires sans bénéfice thérapeutique.
Je me suis abstenu de stigmatiser encore une fois les études qui tiennent à prouver que des statines fortement dosées peuvent faire régresser l'athérome artériel. C'est sans doute vrai, mais ces études ont toutes en commun de n'évaluer que les conséquences à court terme, notamment la réduction de la plaque athéromateuse, par des études où on ne peut pas détecter certains effets pervers, mais qui permettront de préconniser des traitement à plus long terme, voire à vie, en faisant croire aux médecins surmenés "qu'il a été prouvé que les statines sont parfaitement bien supportées".
J'ai laissé tombé les traditionnelles études pour montrer que la dernière technique d'angioplastie ou le dernier stent imbibé de produit magique allait faire mieux que la chirurgie,… ou aussi bien …ou alors que les promesses étaient grandes et l'avenir au bout du stent! L'étude COURAGE est passé par là, et que ça nous plaise ou pas, il faudra faire cesser cet interventionnisme débridé, dont on sait maintenant qu'il ne profite qu'aux donneurs de conseils.
Il y a eu aussi l'étude ASTRAL qui enterre justement une autre pratique qu'on disait indispensable, qui était de dilater les artères rénales sténosées dès lors que l'HTA était déclarée résistante et qui ne fait pas mieux qu'un traitement médical bien conduit, y compris sur la fonction rénale.
Et toujours dans la série des grandes illusions sur les pilules miracles, vous verrez l'étude STRADIVARIUS, qui ne s'intéresse pas aux violonistes mais aux obèses lesquels sont de plus en plus nombreux sur la planète et constituent une clientèle d'avenir. Malheureusement quand on touche au métabolisme des graisses on touche au cerveau qui ne contient que ça, et c'est peu de dire que c'est une "terra incognita".
Au total, beaucoup d'études sont négatives mais nous ramèneront peut-être à plus de sagesse et seront tout aussi utile à notre pratique que si elles avaient confirmé les espoirs qu'elle recelaient!
J'ai conservé le style "compilation" de l'ACC en ne consacrant qu'une seule diapo à chaque étude! Alors évidemment, elles sont un peu chargées. Prenez le temps de les lire in extenso, et n'hésitez pas à me faire part de vos remarques.
A bientôt!

A.C.C.2008 Compilation des études.

Sat, 10 May 2008 13:49:52 +0400

Les abonnés à Cardiosource (le site de l'ACC) bénéficient cette année d'une compilation de toutes les études qui ont été présentée à l'ACC 2008. Une Diapositive par étude, objectifs, graphique, résultat, conclusion.
Donc un grand effort de synthèse, et un excellent point de départ pour choisir ensuite les études qui méritent d'être retenues pour notre pratique.
Je vous les présente ici dans une fenêtre HTML de manipulation simple que vous pourrez feuilleter plus facilement que le film QuickTime que j'avais mis dans un premier temps. (On y gagne aussi en rapidité de chargement).
Bonne lecture!

ETUDE ONTARGET Il ne faut pas associer IEC et ARAII

Sat, 10 May 2008 10:43:42 +0400

C’est la leçon essentielle que l’on doit tirer de l’étude ONTARGET, qui comparait trois attitudes thérapeutiques chez des patients (Plus de 25 000 patients de plus de 55 ans, sans I.C.)
à haut risque cardiovasculaire : (L’étude HOPE avec le Ramipril était prise comme référence)
Maladie CV avérée (maladie coronaire, antécédent d’AVC et/ou artérite).
Diabète de type 1 ou 2 avec une atteinte d’un organe cible, c’est-à-dire une microalbuminurie ou une valeur anormale de l’IPS (< 0,8) ou une HVG.
3 bras de 8500 patients chacun traités respectivement par :
1- Ramipril 10 mg
2- Telmisartan 80 mg
3- Ramipril + Telmisartan
Suivi moyen : 5,6 ans.
Critère primaire :
Mortalité CV, IDM, AVC, hospitalisation pour IC

Résultats :
Aucun bénéfice de l’association ARAII+IEC par rapport au Ramipril seul sur le devenir cardiovasculaire de ces patients à haut risque, mais une tolérance beaucoup plus mauvaise : Parmi les complications ayant entraîné l’arrêt des traitements, on retiendra ceux qui sont significativement plus fréquents :

• Les diarrhées (plus de trois fois plus (RR=3,28) P<0,0001)
• Les hypotensions (près de trois fois plus (RR=2,75) P<0,0001)
• Les syncopes (près de deux fois plus en (RR=1,95) P<0,01)
• L’ insuffisance rénale (58% plus (RR=1,58) p=0,0004)
• Et le total des causes d’arrêt (RR=1,20) p<0,0001)

Il faut enfoncer le clou parce que cette pratique du double blocage, simultanément par IEC et par ARAII était largement galvaudée sur des considérations théoriques logiques mais non vérifiées mais surtout par des raisonnements présomptueux injustifiables chez des praticiens.
Il était nécessaire que des chercheurs explorent cette voie, voilà qui est fait.
Il n’y a pas d’indication pour l’association IEC+ARA2 .

On savourera que cette association était présentée comme une meilleure protection rénale par les docteurs Diafoirus qui la préconisaient alors qu’elle entraîne en réalité 58% d’insuffisance rénale de plus que le Ramipril seul !

Un mot sur la comparaison des deux bras IEC et ARAII :

C’était là une étude de non infériorité, terme sibyllin qui signifie qu’on n’atteint pas le seuil de significativité contre le traitement de référence. Ca veut dire en fait, « c’est pas significativement moins bon ! ». Compte tenu de l’importance des cohortes, on peut faire comme si, jusqu'à preuve du contraire, sauf que :
C’était des malades polymédiqués évidemment compte tenu du terrain et près de 60% prenaient des béta-bloqueurs. (Les cohortes étaient bien comparables cependant, plus de 25% de femmes), mais le contrôle tensionnel était un peu moins bon dans la branche IEC, mais avec 60% de plus d'accidents hypotensif, et il y avait plus d'insuffisance cardiaque sous ARA2 que sout IEC.
Néanmoins :
Le telmisartan est un ARA 2 qui constitue une alternative en termes de protection cardiovasculaire des patients à risque CV élevé et ne tolérant pas un IEC.
Nous le faisions déjà en pratique, car faute de mieux, quand les IEC ne sont pas tolérés, la proximité des mécanismes d'action entre les deux classes d'inhibiteurs du SRAA nous donnaient un préjugé favorable pour les ARA2. Mais il ne faut pas oublier la fin de la phrase que j'ai soulignée…

Source:
Sur le site de l'ACC (cardiosource):
Results of the ONTARGET Study Comparing Ramipril With Telmisartan ...
Results of ONTARGET Trial

DIABETE DE TYPE 2 Recommandations

Fri, 9 May 2008 22:53:30 +0400

Si, dans les rapports des experts, on élimine ce qui va sans dire, il reste au fond l'essentiel: Leurs recommandations.
Je les ai regroupées ici:

POURQUOI TRAITER

Recommandations :
La précocité du diagnostic et de la prise en charge ainsi que la globalité des actions thérapeutiques conditionnent le pronostic de ces patients.

COMMENT TRAITER

Recommandations générales sur la prise en charge
thérapeutique du diabète de type 2 (Accord professionnel)

La prise en charge thérapeutique du diabète de type 2 doit :

! être précoce
! être globale
! viser à normaliser la glycémie et à corriger l’ensemble des facteurs de risque
cardiovasculaire amendables ;
! être adaptée à chaque patient en étant modulée selon l’âge physiologique, les
comorbidités, la sévérité et l’ancienneté du diabète ;
! s'appuyer sur la participation active du patient*
! et faire appel à la complémentarité des différents professionnels de santé.

* mesures d’hygiène de vie, arrêt du tabac, exercice physique, prise en charge
pondérale, observance médicamenteuse

Prise en charge non médicamenteuse

Recommandations :

La lutte active contre la sédentarité ainsi que la planification alimentaire
représentent des interventions irremplaçables à toutes les étapes de la prise en
charge du diabète de type 2.

Prévention des hypoglycémies sous insulinosécréteurs

Recommandations :

La prévention des épisodes d’hypoglycémie iatrogène est un objectif
thérapeutique important pour les diabétiques de type 2 traités par sulfamide
hypoglycémiant ou par glinides.

Les glitazones

Recommandations :

Du fait du mode d’action pharmacologique des glitazones, les effets
métaboliques optimaux ne sont observés qu’après 3 à 6 mois de traitement
pour une posologie donnée. De même ces effets peuvent persister plusieurs
semaines après l’arrêt du traitement. On en tiendra compte dans l'adaptation
du traitement en particulier pour les bi ou trithérapies ainsi que pour la
surveillance et l’évolution des effets indésirables.

Traitement initial :

" Lorsque le diabète est découvert à un stade précoce

Recommandations :

Il est recommandé de rechercher d’emblée et de maintenir durablement la
quasi normalisation glycémique en retenant un objectif d’HbA1c < 6.5 %
(Recommandation de grade B).

Recommandations :

Le programme alimentaire et l’activité physique constituent la pierre angulaire
du traitement initial du diabète (Recommandation de A).

HbA1c entre 6% - 6.5% après 6 mois de mesures hygiénodiététiques :

Recommandations :

Lorsque l’HbA1C reste > 6 % malgré 6 mois de prise en charge hygiéno-
diététique bien conduite et suivie de façon satisfaisante, le groupe de travail
recommande la prescription de metformine, ainsi donc avant même la valeur
seuil de 6,5 %.

Bithérapie:
Recommandations :

Un élément déterminant du choix de l’association est le rapport bénéfice / risque
de chaque classe médicamenteuse. Ce rapport est moins bien évalué pour les
nouveaux médicaments hypoglycémiants comme les glitazones,
comparativement aux anciennes classes médicamenteuses qui bénéficient du
recul de l’expérience clinique et d’une pharmacovigilance ancienne.

Echec de la trithérapie :HbA1c > 8%
Si après plus de 6 mois de trithérapie orale maximale bien conduite l’HbA1c reste supérieure
ou égale à 8 %, il conviendra d’interrompre les glitazones et assurer le passage à l’insuline
(Accord professionnel).

Insulinothérapie du diabète de type 2
Recommandations :

Il est recommandé en première intention l'adjonction à une bithérapie orale
d'une insuline au coucher, une intermédiaire (NPH) ou un analogue lent, en
respectant la contre-indication de l'association des glitazones et de l'insuline
(Recommandation de grade C).

Recommandations :

A l’étape de l’insulinothérapie du diabétique de type 212, le recours à l’expertise du
diabétologue, débouchant sur une prise en charge coordonnée médecin
généraliste-diabétologue, doit être considéré en particulier si des difficultés sont
rencontrées. A l’étape de l’insulinothérapie fractionnée (>1 injection), ce recours
devient indispensable (Accord professionnel).

Les situations particulières:

Sujet âgé (âge > 75 ans et selon âge physiologique)
Recommandations :

Il est recommandé d’utiliser avec prudence la metformine, les
insulinosécréteurs (sulfamides et glinides), chez le sujet très
âgé et de respecter scrupuleusement leurs contre-indications
avec notamment la surveillance rapprochée de la fonction
rénale (créatininémie + formule de Cockcroft)
(Recommandation de grade B).

Place de l’autosurveillance glycémique
Recommandations :

Le groupe de travail recommande l’autosurveillance glycémique chez tous
les patients insulinotraités et :

- chez les patients traités par insulinosécréteur afin de rechercher ou
confirmer une hypoglycémie et d’adapter si besoin la posologie de ces
médicaments.
- chez les patients chez qui l’insuline est envisagée à court ou moyen
terme et cela avant même sa mise en route.

Facteurs de risque vasculaires associés:

Recommandations : Généralités

Il convient de prendre en compte le niveau de risque cardiovasculaire
global du diabétique.

Dyslipémies:

L’équivalent prévention secondaire concerne aussi les patients ayant un
risque > 20 % de faire un événement coronarien dans les 10 ans (risque
calculé à partir d’une équation de risque)***

Recommandations :

Il est recommandé - au vu des essais d’intervention par hypolipémiant
consacrés spécifiquement aux diabétiques, (les études HPS et CARDS) et
de la compilation des essais comportant des sous groupes de diabétiques
- d’introduire, quel que soit le niveau du LDL-cholestérol, une statine ayant
démontré une efficacité sur la réduction du risque de complication
ischémique (atorvastatine, simvastatine) (Recommandations de grade A).

Recommandations :

L’administration de faibles doses d’aspirine (75 mg à 300 mg) est
recommandée chez le diabétique à haut risque cardiovasculaire en
prévention primaire (grade B) en association au traitement hypolipémiant.

HTA

Recommandations :
Chez le diabétique, les chiffres tensionnels devront être abaissés en
dessous de 130/80 mmHg (Recommandation de grade B).

Recommandations :
Chez le diabétique, une polythérapie est souvent nécessaire, pour
atteindre l’objectif tensionnel. Il est recommandé d’inclure un diurétique
« thiazidique » dans les associations.

Recommandations :
Il est recommandé, de choisir en première intention, parmi les antihypertenseurs, un IEC ou
un ARA2, chez les diabétiques hypertendus dès lors qu’ils sont porteurs d’une
microalbuminurie.

Le groupe de travail rappelle la nécessité de rechercher une hypotension
orthostatique chez ces patients.

Tabagisme

Recommandations :

Une aide à l’arrêt du tabac doit être proposée à tout diabétique de type 2
fumeur (Accord professionnel).16

La néphropathie diabétique

La néphropathie diabétique
!
Recommandations

Une coordination de la prise en charge entre médecin généraliste,
diabétologue et néphrologue est recommandée chez les patients atteints
de néphropathie sévère ou évolutive en dépit du traitement (Accord
professionnel).

Recommandations :

La surveillance rénale du diabète de type 2 repose sur la recherche d’une
microalbuminurie et le dosage de la créatinine (Accord professionnel).17
La fonction rénale sera appréciée par la formule de Cockcroft et Gault en
tenant compte de ses limitations (âge > 80 ans, obésité, masse musculaire
réduite ou excessive)(Accord professionnel).18

Recommandations :

Il est rappelé la nécessité d’une surveillance régulière de la créatininémie
et de la kaliémie en particulier chez les personnes âgées et lors de
l'utilisation d'IEC, d' ARA II et d'antialdostérone (Accord professionnel).

La rétinopathie diabétique

La rétinopathie diabétique
Recommandations :

Une coordination entre médecin généraliste, diabétologue et
ophtalmologiste est recommandée (Accord professionnel). Des contrôles
rapprochés du fond d’œil sont souhaitables en cas de rétinopathie
évolutive (Accord professionnel).

Recommandations :

La surveillance annuelle du fond d’œil est recommandée chez tout patient
diabétique de type 2 pour permettre le diagnostic précoce de la
rétinopathie (Recommandation de grade A).

Le patient diabétique vasculaire

Le patient diabétique vasculaire
Recommandations :

Une coordination entre médecin généraliste, cardiologue, diabétologue,
chirurgien cardiaque, chirurgien vasculaire, radiologue interventionnel, est
recommandée chez les patients diabétiques de type 2 atteints de maladie
coronarienne, d’insuffisance cardiaque et d’artériopathie périphérique.

Pathologie coronaire

Pathologie coronaire
Recommandations :

L’utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs chez le diabétique de type 2
coronarien en post-infarctus, est recommandée car cette classe
médicamenteuse réduit la mortalité cardiovasculaire (Recommandation de
grade A).

Recommandations :

Chez le patient diabétique de type 2 coronarien, une prévention secondaire
par une statine ayant fait la preuve de son efficacité dans cette indication
(atorvastatine, simvastatine) est recommandée (Recommandation de
grade A).

Recommandations :

L’utilisation d’aspirine (75 à 300 mg/jour) est recommandée chez le
diabétique de type 2 coronarien en prévention cardiovasculaire secondaire
(Recommandation de grade B).

Recommandations :

L’administration d’insuline de façon intensive est recommandée durant la
phase aiguë d’un infarctus du myocarde (Recommandation de grade B).

Pathologie vasculaire périphérique (membres inférieurs, carotides)

Recommandations :

L' utilisation de l' aspirine à faible dose ( 75 à 160 mg ) ou du clopidogrel
est recommandée chez le diabétique de type 2 artéritique en prévention
primaire et secondaire (Recommandation de grade B).

Dysfonction érectile

Recommandations :

Les inhibiteurs des phosphodiestérases de type 5 (IPDE5) (sildénafil,
tadalafil, vardénafil) présentent une efficacité démontrée dans la
dysfonction érectile du diabétique. Ils peuvent être proposés en traitement
de première intention sauf chez les patients ayant une maladie coronaire
évolutive ou traités par dérivés nitrés. (Recommandation de grade A).

Anesthésie

Chirurgie mineure et actes non chirurgicaux à visée diagnostique
Recommandations :

Pour les patients sous metformine : le médicament sera arrêté 48 h avant
l’intervention et sera réintroduit en l’absence de complications 48 heures
après la reprise de l’alimentation.

Chirurgie modérée ou majeure
Recommandations :

Le recours à l’insuline ordinaire par voie intraveineuse en perfusion
continue ou en bolus et à une substitution glucosée est souvent nécessaire
justifiant une hospitalisation au moins la veille de l’intervention.

Produit de contraste iodés:

Recommandations :

La survenue d’une insuffisance rénale aiguë, déclenchée par les produits
de contraste, risque d’entraîner une acidose lactique chez les patients
traités par metformine.
En conséquence, il est rappelé la nécessité d’un respect strict du résumé
des caractéristiques du produit de l’AMM de la metformine : arrêt du
médicament avant ou au moment de l’examen radiologique en cas
d’administration de produits de contraste radiologiques iodés. La
réintroduction de la metformine sera réalisée en cas de normalité de la
fonction rénale (appréciée par la formule de Cockcroft), le troisième jour
suivant l’exploration radiologique (Recommandation de grade B).

Corticothérapie:

Recommandations :

Dans tous les cas, l’instauration d’une autosurveillance glycémique chez les
patients qui n’en pratiquent pas et son renforcement chez les autres constituent
un préalable indispensable à la mise en route de la corticothérapie.

Source:

La totalité du rapport en pdf ici:

Médicaments du Diabète (Hors l'Insuline)

Fri, 9 May 2008 17:43:30 +0400

Le diabète fait partie des facteurs de risque cardio-vasculaire au même titre que l’HTA et les dyslipidémies, mais nous avons tendance à en abandonner le traitement à nos confrères endocrinologues dont la compétence est plus spécifique de cette pathologie.
Pour autant, nous ne pouvons pas ignorer les traitements proposés à nos patients qui peuvent provoquer des effets cardio-vasculaires indésirables et parfois très graves.
Les Glitazones font actuellement l’objet d’évaluations complémentaires après des résultats alarmants ayant montré qu'il se produisait sous ces produits, un taux anormal d’infarctus et d’insuffisance cardiaque dont les phases initiales pouvaient être une simple prise de poids avec oedèmes et qui s’aggravaient avec l’insuline. Il font aussi l’objet d’une enquête de pharmacovigilence quand à leur risque cancérigène qui est reconnu sur des modèles expérimentaux chez le rat.
La prudence et le bon sens pousseraient à écarter ces produits de nos prescriptions jusqu’à preuve de leur innocuité, mais dès lors que ces produits sont sur le marché, il ne faut pas attendre après les sociétés savantes pour dire quoique ce soit qui puisse désobliger leurs sponsors !
Je vous propose de resituer les produits destinés au traitement non insuliné du diabète de type 2, sous forme de tableaux pratiques à partir du document (45pages) publié conjointement par l’afssaps et l’HAS, et incluant parfois des commentaires du BIP (Bulletin d’Information Pharmacologique) de Toulouse.
Je les ai classés suivant un ordre qui n'est pas habituel, mais qui pourrait correspondre à l'ordre logique de l'escalade thérapeutique à laquelle nous conduit en général la prise en charge de ces patients.
Les couleurs suivent la même gradation dans le spectre, du vert au rouge.

• Les recommandations des experts datent d’un peu plus d’un an. Les suspicions sur les giltazones existaient déjà, mais pas les résultats de l’étude ACCORD.
Leurs « objectifs idéaux » seraient donc sans doute à revoir quand ils disent d’être stricts sur une hémoglobine glyquée < 6,5%, le sujet sain se situant entre 5,5 et 6%.

• Pour mémoire je reprend leurs recommandations concernant le LDL-C chez les diabétiques, mais elles sont très influencées par les études Anglo-Scandinave et Américaines qui ont des taux de coronaropathies trois fois plus élevées que les nôtres. (Dix fois plus que les femmes françaises et japonaises !)
Ils raisonnent en termes de valeurs cibles de LDL-C :
• <1,9 g/l si aucun autre facteur de risque.
• <1,6 g/l si au moins un autre facteur de risque en plus du diabète.
• <1,3 g/l si au moins deux autres facteurs de risque en plus du diabète.
• <1 g/l si prévention secondaire ou risque élevé équivalent:
✴ Atteinte rénale (albuminurie >300 mg/l ou DFG<60ml/mn)
✴ Diabète évoluant depuis plus de 10 ans et cas précédent (≥ 2facteurs de risque)

• Encore pour mémoire, l’arrêt du tabac, la lutte contre la sédentarité et la planification alimentaire sont des mesures incontournables, irremplaçables et primordiales.

Voici donc les tableaux stratégiques que recommandent les experts mandatés par l’HAS .

Sources:
HAS-afssaps, DIABETE DE TYPE 2 recommandations (actualisation).pdf

ETUDE ACCORD Diabétiques à risque Quelle cible d'HbA1c?

Tue, 6 May 2008 23:53:04 +0400

Il y a des études qui dérangent. La conviction profonde des médecins actuels est que la « normalisation » des paramètres métaboliques est la voie royale de la thérapeutique préventive.
Mais dans la vraie vie, un paramètre n’est jamais isolé, et le milieu intérieur représente un équilibre physico-chimique d’une grande complexité où chaque molécule, chaque ion et chaque atome participe totalement. Toute perturbation entraîne une réaction en chaîne qui tend au maintien de l’homéostasie par la recherche d’un nouvel état d’équilibre.
Dans cette grande complexité, rien ne nous assure que la meilleure solution est de retrouver à tout prix l’état « normal » précédent, dont l’organisme ne s’est pas écarté sans raison, alors même que ces « raisons » perdurent et qu’on renonce à y remédier.

L’étude ACCORD a voulu tester le bénéfice d'un contrôle très strict de la glycémie versus un contrôle standard dans une population de diabétiques à haut risque cardiovasculaire :

L’objectif était d’obtenir une HbA1c<6% par toutes thérapeutiques possibles (insuline compris) chez des diabétiques à haut rique d’infarctus (Plus de 10 000 patients nord-américains (E-U et Canada), 40 à 82 ans, avec au moins deux facteurs de risque coronarien ou une coronaropathie avérée), versus une cible plus classique de 7% d'HbA1c
Après quatre ans de suivi, soit 18 mois avant la fin prévue de l’étude, le bras « contrôle strict de la glycémie » a été arrêté au début de l'année en raison d’une surmortalité significative de 0,3% par an de traitement, soit tout de même de 54 décès supplémentaires (257 versus 203) chez les patients trop bien traités !
Il va sans dire que les experts s’interrogent sur les causes possibles et que les traitements sont passés au crible. Pour l’instant pas d’explication. Les objectifs cibles étaient loin d’être atteints en moyenne et seulement la moitié des patients des deux groupes était à moins de 0,5% de la cible (6,5% et 7,5%)
Des contrôles ont immédiatement été effectués dans une étude dont nous avons déjà parlé dans ce blog après l'ESC, l’étude ADVANCE, qui comporte une population comparables (plus de 11000 diabétiques à haut risque coronarien) et également un bras expérimentant un contrôle plus ou moins strict de la glycémie. (Nous avons déjà signalé l’effet favorable d’un meilleur contrôle tensionel chez les diabétiques à son propos, par PRETERAX® ou BIPRETERAX®°). L’étude continue car on n’y retrouve pas les mêmes inquiétudes et seules les analyses ultérieures nous diront pourquoi.

Qu’une étude soit négative ne lui enlève pas son intérêt, loin de là : Celle-ci nous interpelle sur les dangers des enthousiasmes naïfs que font naître les thérapeutiques de plus en plus efficaces que l’industrie nous propose mais qui font de nous des apprentis sorciers

Sources:
Le site de l'étude ACCORD:
www.accordtrial.org/public/index.cfm

ETUDE ENHANCE Faut-il encore prescrire EZETROL et INEGY?

Sun, 27 Apr 2008 14:46:53 +0400

Je reçois un mail d’une consoeur spécialiste en endocrinologie qui suit la même malade que moi par l’intermédiaire d’un correspondant commun.
Plus exactement elle m’adresse un double de sa lettre au médecin traitant et me renvoie à mes études au sujet de l’INEGY, qui contrôle fort bien les lipides de notre patiente:

Il se trouve en effet, que depuis la publication des résultats de l’étude ENHANCE, plus exactement depuis que je les connais, j’indique à tous mes correspondants que cette étude m’a rendu très réticent envers l’Ezétimibe, c’est à dire envers l’EZETROL et l’INEGY qui contiennent ce principe actif et alors même que je les proposais encore parfois l’année dernière.
De quoi s’agit-il ?
L’ézétimibe était la grande trouvaille du laboratoire Merck and Co contre le cholestérol, qui « potentialisait » l’action des statines dans la mesure où le mode d’action était différent et jouait non plus sur la synthèse hépatique du noyau stérol, mais sur son absorption intestinale : Un peu comme la cholestérolamine (QUESTRAN®) mais avec la constipation en moins ! Dans la mesure où il était pratiquement acquis que, quelque soit le moyen de faire baisser le « mauvais » cholestérol, le bénéfice sur l’athérome était acquis, la voie était royale. C’est en effet la voie déjà empruntée par toutes les statines, dans le sillage de l’étude 4S dont les résultats spectaculaires avec la Simvastatine avaient suscité les plus grands espoirs.
On était donc prié d’admettre par la suite que tous les produits qui faisaient preuve d’une plus grande efficacité sur l’abaissement du cholestérol, allaient forcément être plus efficaces sur la santé de vos patients. Il y avait bien quelques grincheux (dont j’étais) qui suggéraient que l’efficacité supplémentaire obtenus par ces nouveaux produits traduisait bien une certaine différence dans leur métabolisme et donc une relative incertitude sur d’éventuels effets annexes dont on ne pouvait préjuger…Je me souviens m’être fait remballé il y a quelques années par un éminent chercheur pharmacien qui était venu nous faire l’article sur une nouvelle statine dont il connaissait les mécanismes moléculaires à la perfection. Excédé de voir combien mon pragmatisme clinique semblait peu ébranlé par ses magnifiques schémas et sa brillante démonstration, il m’asséna l’argument décisif : Il avait rencontré la semaine précédente « deux professeurs de cardiologie », aux Etats-Unis, qui étaient eux aussi des praticiens et qui pensaient comme lui !
Il s’est retenu de m’envoyer au piquet, mais il était clair qu’avec de tels arguments, il ne pouvait qu’avoir raison !

Donc, en associant la Simvastatine à l’Ezétimibe qui faisaient baisser le cholestérol par deux mécanismes différents, on allait faire un tabac !
L’étude ENHANCE était destinée à nous montrer que le double frein sur la production du cholestérol qui avait déjà montré qu’il abaissait plus efficacement le mauvais cholestérol, se traduirait inévitablement par un effet sur le marqueur pronostic de référence, l’épaisseur d’athérome de la carotide qu’on évalue par l’EIM (Epaisseur Intima-Média). L’objectif a donc été de comparer les variations de l’EIM sur deux cohortes de patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (720 patients), afin de savoir rapidement (d’où le critère primaire qui n’est pas clinique mais paraclinique) ce que l’on peut gagner en associant 10 mg d’ézébimide à la moitié des 720 patients tous mis par ailleurs sous 80 mg de Simvastatine.
Les mesures carotidiennes sont faites à 6, 12, 18 et 24 mois.

Résultats :
Non seulement il n’y a aucune différence significative sur les critères primaires (EIM) dont on attendait une prompte modification, mais encore la fréquence des évènements cardiovasculaires va plutôt dans le mauvais sens comme vous pouvez en juger :

Comme ce n’est pas significatif, je n'avais aucune raison de faire des calculs comme je l'ai fait sur la colonne de droite et la ligne du bas: Il ne faut pas donner à ces chiffres la moindre signification!
Je vous ai mis sur la colonne de droite ce qu'on appelle RRR, (réduction du risque relatif), qui en l'occurrence est une augmentation, on devrait donc l'appeler ARR, (augmentation du risque relatif), mais le terme n'est pas consacré… Je me suis contenté de le mettre en rouge quand il va dans le mauvais sens.
La ligne du bas est la somme de tous les événements recensés (somme recomposée en raison des erreurs d'arrondis: Chaque événement impliquant un nombre entier de patients), et on appelle ça un critère composite: ça n'a pas beaucoup de sens d'additionner les revascularisations et les décès, mais ça permet de faire du chiffre en événements quand les études ne sont pas assez puissantes pour atteindre la significativité. Mais même de cette façon ce n'est pas significatif. (J'ai fait le calcul: p=0,38)
La différence entre les deux chiffres du bas n’est que de 0,8% comme vous pouvez le constater, c’est ce qu’on appelle en général le RRA (Réduction du Risque Absolu), sauf qu’il faudrait l’appeler ici l’ARA (Augmentation du Risque Absolu), mais en général on ne le mesure pas…ou on arrête l'étude.
Je vous dis tout ça, seulement dans un cadre purement pédagogique (en prévision d’un petit article de repères pratiques pour lire les études qui pourrait s’intituler « les statistiques pour les nuls »)
Ne soyez pas vexés, je m'inclue dans les nuls car les médecins ne font pas le poids auprès des statisticiens de haute volée qui travaillent pour les grandes firmes internationales!
Par exemple dans l’étude TNT qui a montré que 80 mg d’Atorvastatine faisait baisser la mortalité d’origine coronarienne par rapport aux patients sous 10 mg seulement, de 2,5% à 2%, la RRA était donc seulement de 0,5%, mais la RRR (Réduction du Risque Relatif, qu’on abrège par « Réduction du Risque ») était de 20% !
C’est sur la foi de ce très brillant résultat (Réduction du Risque de 20%) que se justifient maintenant toutes les prescriptions de Tahor 80 qui permettent de penser que votre patient fera moins d’infarctus, même si au bout du compte, l’étude comptabilisait plus de morts sous 80 que sous 10 mg ! Mais alors que l’amélioration du risque coronarien était dû à la forte dose de statine, l’augmentation des morts d'autres cause était due au hasard, ça saute au yeux !

Pour en revenir à notre exercice de statistiques pour les nuls, sa conclusion serait celle-ci:

L’étude ENHANCE montrerait, que donner de l’EZETROL a quelqu’un qui prend déjà 80 mg de Simvastatine fait baisser son mauvais cholestérol de 17% en plus ( de 39% à 56%, soit 44% de mieux !), mais augmente son risque d’évènements cardio-vasculaire d’un tiers !

Au risque de me répéter, je rappelle que l’étude ENHANCE n’était pas assez puissante pour démontrer un résultat clinique et donc que ces chiffres n’ont pas de valeur statistique.
Mais alors, pourquoi les mensionner? Et bien parce que quand il y a une différence , on ne peut montrer sa significativité que si l’étude est assez puissante. (Assez de patient pendant assez longtemps = ça coûte cher!). Quand elle ne l’est pas, on nous dit en général qu’elle le sera quand on l’aura poursuivie assez longtemps ou qu’on en aura fait une autre avec plus de patient. En attendant, on nous suggère qu’entre gens intelligents, on ne s’attarde pas à ces pinaillages de statisticiens, parce qu’on sait bien, nous, que la différence sera significative, sinon on n’aurait pas fait l’étude pas vrai?
Et nos patient ont un urgent besoin de ce médicament, on ne va pas perdre son temps à des formalités administrative, on veut être efficace tout de suite!
Si on fait ce raisonnement pour l’étude ENHANCE (et que j’ai déjà entendu), cela nous conduit aux conclusions que je n’ai pas le droit de faire: “32% de risque en plus”!
Alors au moins, tenons-nous en à l’expectative… Car nous autres cliniciens, on fait avec ce qu’on a:

• Que des chercheurs qui étudient toutes les facettes si complexes de la plaque athéromateuse comme le professeur FOURNIER « gardent toute leur confiance en ce produit », est une chose. Il faut certainement continuer les recherches dans toutes les voies possible.
• Mais pour nous qui sommes chargés de gérer au mieux l’espérance de vie de nos patients, nous avons pour le moins à appliquer le principe de précaution et ne pas donner de médicaments, aussi prometteurs soient-ils, qui n’aient fait la preuve de leur innocuité et d’un bénéfice démontré sur l’espérance de vie de nos patients.

Ceci dit, mon avis n’engage que moi-même et celui de ma consoeur endocrinologue est tout aussi respectable. Cependant, l’argument selon lequel je manquerais de données en n’ayant pas pu, contrairement à elle, aller écouter le professeur FOURNIER, « un des deux lipidologues qui comptent en France» , est valable seulement pour les étudiants en médecine, car c’est ce qu’on appelle un argument d’autorité*. J’ai le plus grand respect pour les lipidologues, même si je ne suis pas toujours capable de les classer dans le « top two », mais j’aurais de beaucoup préféré entendre ou lire les arguments de ma consoeur par lesquels elle a été convaincue par cet expert.
J’ajouterais que si je ne suis pas allé à sa conférence, ce n’est pas que j’en étais empêché, mais bien parce que que je n’y étais pas invité !
Et ce n’est pas parce que le laboratoire qui invitait m’a oublié ou ne me connaissait pas, c’est plus probablement parce qu’il me connaissait trop bien !
On ne fait pas venir des gens comme le professeur FOURNIER qui accepte de venir depuis la métropole enseigner la vérité sur les lipides, pour entendre des questions inconvenantes qui risqueraient de gâter la fête !
Je veux bien qu'il n'y ait pas de conflit d'intérêt entre le professeur FOURNIER et le laboratoie MERCK, mais les laboratoires pharmaceutique ne sont tout de même pas des entreprises philantropiques. S'ils s'impliquent à ce point dans la "formation des médecins", c'est surtout pour faire passer leur "information" à eux et ils dépensent pour celà plus d'argent qu'ils ne le font pour la recherche!
Sans parler des deux millions de $ que l'AHA a reçu de MSD, comment feraient nos professeurs pour faire sponsoriser leur congrès internationnaux et leur brillantes communications sans les grandes firmes pharmaceutiques? Combien d'études dites "universitaires" seraient à cours de ressources sans elles?

Pour autant, je n’ai jamais songé à mettre en doute la sincérité intellectuelle des chercheurs que les laboratoires invitent préférentiellement. Le fond de commerce des lipidologues est de faire baisser les lipides et il y a plus de 30 ans qu’ils nous font prescrire des fibrates, en toute bonne foi, avant qu’on ne s’aperçoive qu’on augmentait les risques au lieu de les diminuer.
L’objectif du cardiologue est différent : les lipides sont des facteurs intermédiaires impliqués dans tant de métabolismes qu’il nous est impossible de les connaître tous. Toutes les cellules de l'organisme en dépendent!
Notre soucis à nous n'est pas d'abaisser les lipides, c’est d’améliorer l’espérance de vie et la qualité de vie de nos patients.
Je renvoie le lecteur à l’article général que j’ai fait sur les « hypolipémiants, sommes-nous manipulés ? **»

Pour en revenir à notre patiente, aucune étude n’a montré qu’il était souhaitable de faire baisser le cholestérol de façon aussi drastique chez une femme de cet âge, même diabétique et coronarienne. Les études qui sont évoquées pour le justifier sont des études anglo-saxonnes ou scandinaves faites sur des populations essentiellement masculine, dont le risque de cardiopathie ischémiques est plus de 10 fois supérieur à celui des femmes françaises. Au contraire, l’étude de FRAMINGAM avait montré qu’un cholestérol élevé était corrélé avec un allongement de la longévité après 5O ans chez les femmes (65 chez les hommes) et les études CARE et PROSPER prouvent que le faire baisser (par des statines) augmente significativement l’incidence des cancers!

Pour finir, je ne voudrais pas laisser croire que je suis le seul à penser ce que j’écris. Beaucoup de mes confrères sont jeunes et aiment encore voir leur opinion confortée par quelque professeur qui fasse autorité. Le Dr Steven NISSEN est de ceux -là: Il est considéré comme un des leader mondiaux dans le domaine des statines. Il dirige la cardiologie de la prestigieuse Cleveland Clinic.
( http://www.clevelandclinic.org/)
L’étude ENHANCE était terminée depuis avril 2006 alors que les résultats n’ont été révélés qu’au début de 2008. Le 14 janvier, le Docteur Steven NISSEN écrit ceci dans le New York Times:
« Ces résultats sont choquants ! », les patients ne devraient pas recevoir INEGY à moins que tous les autres traitements aient échoué ! Des millions de patients peuvent prendre ce médicament sans bénéfice pour eux, augmentant leur risque d’attaque cardiaque et les exposant à des effets secondaires potentiels. Encore que ces patients prenant INEGY ou EZETROL devraient en parler à leur médecin et ne pas arrêter de leur propre chef leur traitement ».

Je ne me risquerai certes pas à classer le docteur NISSEN et le professeur FOURNIER dans le top mondial des lipidologues, mais chacun pourra choisir son camp !
Depuis la conférence du Professeur FOURNIER à la Réunion au mois de février, un autre événement international s'est produit à Chicago du 30 mars au 3 avril avec le congrès annuel de l'ACC. Il n'y manquait pas de lipidologues et l'étude ENHANCE y a été présentée. Je dois dire que les commentaires ont été sobres:
Aprés l'étude ILLUMINATE qui a entrainé le retrait du torcetrapib qui diminuait le "mauvais cholestérol" de 25% et augmentait le "bon" de 72% et néanmoins augmentait significativement la mortalité totale, l'étude ENHANCE qui a donc été présentée à ce congrès oblige désormais à réviser le dogme qui affirmait le lien exclusif entre la baisse du LDL cholestérol et le bénéfice clinique.
Cardiologue et lipidologues vont devoir revoir leur copie.

Conflit d'intérêt:

Le professeur Fournier dont parle ma consoeur ne s'appelle pas Fournier,mais Farnier( Malgré sa renommée, elle n'a pas bien retenu son nom…). il est bien professeur de médecine, mais c'est c'est surtout un chercheur, chimiste de formation qui s'est fortement impliqué dans la recherche sur les hypolipémiants. En dehors de son poste universitaire, il est conseil cllinique de la société commerciale GENFIT par l'intermédiaire de laquelle il exerce son expertise:
http://www.genfit.com/fr/home/index.html

(Genfit a intégré comme point fort de sa culture managériale cette fusion entre innovation scientifique et pragmatisme économique.

renouvelés à plusieurs reprises… la signature de plusieurs accords de collaboration de recherche avec de grands groupes pharmaceutiques mondiaux, dont Sanofi-Aventis, les laboratoires Fournier (Groupe Solvay), Merck KgaA, Pierre Fabre et les laboratoires Servier, a généré des revenus permettant à Genfit de financer, en partie, le développement de ses candidats médicaments propriétaires.)
Ainsi,contrairement à ce que pense ma naïve consoeur, ce chercheur se soucie plus des avis qu'il donne aux laboratoires, avis dûment rémunérés, que de ceux qu'il prodigue "bénévolement" aux médecins : Sa présentation était sponsorisée par MSD et n'était qu'une publicité à peine déguisée pour l'INEGY dont l'étude ENHANCE, terminée depuis Avril 2006 était présentée comme une étude "en cours " dont on attend les résultats. Or ces résultats qu'il connaissait depuis plus d'un ans étaient connus de toute l'Amérique depuis janvier à la suite du scandale que j'ai déjà cité.
On y trouve toutes les ficelles publicitaires des laboratoires avec des approximations de ce genre:
• Les statines ont montré de façon constante, un bénéfice tant en prévention primaire que secondaire et pour de nombreuses catégories de patients.
• La réduction des événements cardio-vasculaires est directement corrélée à la réduction du LDL-C
• Le traitement par les statines a été dans les essais cliniques en général bien toléré.

Puis suivent des "recommandations" en fonction des facteurs de risque et les moyens de les atteindre. On vous explique alors que c'est mieux de jouer sur les deux tableaux: Métabolisme hépatique et absorption intestinale avec les mécanismes d'action des meilleurs produit, dont l'ébétimide comme par hasard:
Le mécanisme d'action de l'ézétimibe, présenté comme nouveau et plein de promesse, dans l'attente des études.
Sur la superbe diapo qui n'a pas dû être fournie par MSD, vous voyez toutes ces molécules se déplacer pour accomplir leur noble tache contre le vilain cholestérol, c'est magnifique, et si convainquant!)
On peut lire ensuite des contre-véritées de ce type:
• Les droites de régression pour les essais statines et non statines sont similaires et en accord avec une relation directe entre réduction du LDl-C et risque cardio-vasculaires/AVC sur cinq ans de traitement.
Ce qui permet d'inclure dans les "conseils thérapeutiques" qui suivent, le LIPANTHYL et l' INEGY (Y a que le facteur Cholestérol qui compte, c'est prouvé!)
Pour finir, quelques cas clinique pour étudiants avec un QCM où on a 20/20 quand on répond qu'il est plus intelligent dans ce cas de prescrire de l'INEGY.

Sources:
Résumé de l'étude ENHANCE par l'ACC:
/Documents/Cardiosource_American_College_of_Cardiology_ENHANCE_study_14-01-2008.pdf
L'article du New York Time qui cite Steven Nissen:
http://www.nytimes.com/2008/01/14/business/14cnd-drug.html?ei=5088&en=181407

Notes:
* Sur l'argument d'autorité, je vous renvoie au post que j'ai fait après l'EPU du Dr PATHAK
**Et pour ceux qui ne l'auraient pas encore lu, je vous rappelle:
Hypolipémiants: Sommes-nous manipulés?
*** Vous pourriez peut-être vous procurer la communication de ce chercheur auprès du laboratoire MSD Réunion en disant que vous ne me connaissez pas…;-)
Sinon, voici un petit film à votre intention que vous pouvez:
Télécharger ici. (4,5Mo)

EPU Cilaos 5 et 6 avril 2008

Sun, 6 Apr 2008 19:56:53 +0400

Comme promis, je vous met en ligne sans tarder les communications de samedi et de dimanche qui ont agrémenté notre « première réunion annuelle » de l’AFCVR :

Samedi, Christophe POUILLOT qui nous a présenté le sujet prévu:
"Coronaropathies & Diabète" complété par son
"Expérience Réunionnaise".
Il s'agit bien entendu de l'expérience de son équipe d'angioplasticiens de la Clinique Sainte-Clotilde.

Avec l'aimable autorisation de l'auteur, j'ai mis son fichier PowerPoint en ligne et vous pouvez le télécharger en cliquant sur le lien suivant:
(C'est une archive ZIP qui s'ouvrira toute seul en bi-cliquant dessus: ). Attention, ça fait tout de même 30Mo!

C.Pouillot:Coronaropathie - diabète (cardio).ppt.zip

Dimanche, nous avons eu droit à deux communications plus courtes:
Dominique Caillet nous a fait un résumé de ce que nous devions savoir quand un de nos malades est porteur d'un défibrillateur ainsi que des particularités de la surveillance des pace-makers triple chambre.
Comme c'est nouveau pour la plupart d'entre nous, il faut que tout le monde en ait connaissance et j'ai demandé également à Dominique l'autorisation de le mettre en ligne. C'est ici: (2,1Mo)

D.Caillet:Le porteur de défibrillateur St jude.ppt.zip

Enfin, Christophe POUILLOT a tenu à nous parler d’une nouveauté dans la panoplie de l’angioplasticien :
le FRACTIONAL FLOW RESERVE,
qui ajoute un paramètre physique (perte de charge au passage de la sténose), aux critères traditionnels d’imagerie tellement remis en cause ces dernières années. Pour ceux qui s’intéressent de près aux techniques d’angioplastie, c’est téléchargeable ici : (3Mo)

C.Pouillot: High tech 2008 (26-12-07) V2.ppt.zip

Je commenterai ces présentations quand j’aurai un peu de temps, mais je ne voulais pas vous en priver plus longtemps.
Bonne semaine.

P.S. Pour ceux qui n'étaient pas là, je leur transmets les adieux (mais peut-être n'était-ce qu'un au revoir), de Frédéric MOUNET, qui quitte l'équipe de chirurgie cardiaque de Belle Pierre à la fin du mois, pour partir à Lille.
Pour nous transmettre son amitié, il a choisi une phrase tirée du "Seigneur des Anneaux" qui mérite d’atteindre tous ses destinataires ! La voici :

"Je ne connais pas la moitié d'entre vous à moitié autant que je le voudrais ; et j'aime moins que la moitié d'entre vous à moitié aussi bien que vous le méritez".

Je lui souhaite en retour, bonheur et réussite, en l’assurant du bon souvenir qu’il laissera parmi nous de par sa gentillesse et sa compétence.

Prescription des Fibrates

Fri, 4 Apr 2008 23:46:03 +0400

J'ai déjà donné mon sentiment ailleurs sur la prescription des fibrates: Je n'en prescris plus.
Mais ce n'est pas là une attitude majoritaire, et elle ne fait pas le poids à côté de l'omniprésente opinion de François Dievart, (voir n'importe quel N° du cardiologue, la presque totalité des comptes rendus de congrès, la section française du site "The hearth", et pratiquement toutes les luxueuses brochures qui sortent en France où l'on parle peu ou prou des hypolipémiants et de la prévention des accidents coronariens.)
Et quand on n'en parle pas, il vous glisse tout de même un mot de cette importante question, grâce à "un billet de François Dievart " pas confidentiel pour deux sous, où le porte parole du comité scientifique du CNCF nous explique comment la prise en charge des dyslipémies doit faire "exploser" les dépenses de santé dans les 20 prochaines années. Qui dit dépenses dit recettes et ce serait bien la poisse si nous autres médecins, n'en percevions pas aussi quelques retombées!…

Pour en revenir aux fibrates, tous les cardiologues français sont donc majoritairement invités à prescrire comme seul fibrate le "Lipur®", qui est aux triglycérides ce que l' "Atorvastatine®"est au LDL cholestérol, surtout à 80 mg.

Que mon opinion soit diamétralement opposée à celle de mon influent confrère, ne me traumatise pas le moins du monde, mais j'ai tout de même pu constater qu'elle n'était pas si exceptionnelle que ça:
• Les recommandations anglaises n'en sont pas loin, malgré le caractère nettement plus alarmant des dyslipémies sous leur climat.
• L'opinion du professeur Montastruc est quasiment la mienne.
Je vous les présente l'une et l'autre:

Pharmacologie Clinique

Recommandations anglaises pour la prescription des fibrates J.L. Montastruc et A. Pathak

L’Agence Anglaise du Médicament rappelle les règles de bonne prescription des fibrates. Ces hypolipidémiants ne doivent pas être prescrits dans les dyslipidémies ou la prévention cardiovasculaire. Ils ne sont des médicaments de première intention qu’en cas d’hypertriglycéridémie sévère.
En effet, aucun bénéfice (clinique) n’a été clairement démontré dans les 5 essais versus placebo étudiant l’efficacité et la sécurité des fibrates [malgré l’abaissement des taux plasmatiques des lipides (critère intermédiaire)]. Dans ces études, on retrouve plus de décès sous fibrates que sous placebo !
Chez les sujets hypercholestérolémiques, les fibrates doivent se prescrire uniquement en cas d’inefficacité, de contre-indication ou d’effets indésirables sous statine (ou autre médicament). L’association statine + fibrate doit seulement s’envisager lorsque le prescripteur sera sûr que le bénéfice attendu sera supérieur aux risques (musculaires notamment)
(SRIP 2007, 3311, 3).

Reste-t-il encore une place aux fibrates?

J. L. Montastruc

Les fibrates sont des hypolipidémiants, activateurs du catabolisme lipidique : par action sur les PPAR alpha, ils majorent la lipolyse et activent la lipoprotéïne lipase. La question de leur réelle efficacité clinique reste cependant discutée.
L’essai FIELD (10 000 patients de 50 ans à 75 ans) a comparé sur 5 ans le fénofibrate Lipanthyl® au placebo sur la morbi-mortalité cardiovasculaire. Au terme de 5 ans de suivi, la mortalité n’a pas différé entre les deux groupes : 7,3% sous fénofibrate ; 6,6% sous placebo. On n’a trouvé non plus aucune différence sur les autres critères : mortalité cardiovasculaire, mortalité coronaire ou incidence des AVC. Bien plus, les évènements indésirables graves (pancréatites, embolies pulmonaires, thromboses veineuses profondes) ont été plus fréquents sous fibrate (3,7%) que sous placebo (2,6%) ! (Lancet, 2005, 366, 1849).
Ainsi, pas plus que le gemfibrozil Lipur® ou le clofibrate (ex Lipavlon®), le fénofibrate n’a démontré d’efficacité sur le seul critère intéressant nos patients : la mortalité totale.
Un bel exemple de Pharmacologie, distinguant des effets biologiques sur des critères « intermédiaires » (ici les triglycérides) et l’action attendue sur un critère clinique « pertinent ».

Non, il ne reste aucune place pour les fibrates en 2006 !

Rappels sur la digoxine

Fri, 4 Apr 2008 21:00:42 +0400

Le traitement digitalique est un sujet dont on parle peu car il n'a aucune valeur commerciale, la boite de digoxine valant à peine quelques euro par mois. L'incitation à prescrire se faisant au prorata du chiffre d'affaire espéré, les ténors des congrès ne vont pas perdre leur temps à vous parler d'un produit sur le marché depuis plus d'un siècle qui n'intéresse aucun sponsor. On leur pardonnerait, sauf quand leur zèle ou leur ignorance les pousse à déclamer qu'il n'est de bon médecin que celui qui a su faire table rase du passé (entendez des produits tombés dans le domaine public), pour renouveller sa garde robe à chaque saison.
Beaucoup se souviennent de la prestation de ce professeur marseillais à l'accent autentique venu nous faire la promotion de l'Omacor mais qui avait également diffusé sa bonne parole aux généralistes de l'île par une série de conférences où il prophétisait la disparition prochaine des bétabloquants et de la digoxine. Contrastant avec la réserve polie de l'auditoire, je n'avais pas pu m'empêcher de lui demander d'où il sortait ces "affirmations divinatoires", ce qui était insolent, j'en conviens. Il nous a évidemment ressorti l'étude LIFE, dont j'ai fait une critique ici:
l'imposture en médecine.
et ici:
L'étude StroumpfLife
Et comme il affirmait l'absence d'études sur la digoxine, je lui ai parlé de l'étude DIG qu'il n'avait pas dans son ordinateur mais qu'il disait connaître, et le débat a fini dans la confusion.
Pour me racheter, je lui ai vanté les calenques de Cassis où je plongeais quand j'étais môme et il a heurté son wisky contre mon jus d'orange pour m'assurer de la fin des combats.

Je reproduit ici un article du BIP (Bulletin de Pharmacovigilence) de Toulouse, parut dans le premier numéro de cette année 2008.
L'initiative du professeur Montastruc de reparler de ce sujet est donc bienvenue et apportera au sujet le poids d'une revue qui se veut avant tout rigoureuse, objective et indépendante. Il a choisi de demander au Professeur Claude Thery de rappeler l'actualité d'un produit ancien. On ne pouvait mieux le faire:

Quelle est la place de la digoxine dans le traitement de l’insuffisance cardiaque ?
Professeur Claude Thery (Lille)

NDLR : Il est de bon ton, à l’heure actuelle de dénigrer l’intérêt et la place des digitaliques dans l’insuffisance cardiaque. BIP31.fr a demandé au Professeur Claude Thery de Lille, cardiologue, de rappeler les données de base issues des grands essais cliniques. Nous le remercions vivement de ce texte court, clair, synthétique et si bien argumenté.

L’efficacité de la digoxine chez les patients en insuffisance cardiaque chronique, en rythme sinusal, et avec altération de la fonction systolique, repose sur des bases scientifiques solides. Il est utile de rappeler ces faits souvent injustement oubliés.
Les bêta-bloquants et les IEC améliorent la survie, mais les IEC ont peu d’effets sur les capacités fonctionnelles à l’effort. Quant aux bêta-bloquants, ils les diminuent, au moins de façon transitoire. A l’inverse, l’étude RADIANCE avait montré que l’arrêt de la digoxine diminuait fortement les possibilités d’effort et augmentait d’un facteur 5 la fréquence d’aggravation de l’insuffisance cardiaque malgré la poursuite des diurétiques et IEC.
Mais il était nécessaire de connaître l’effet de la digoxine sur l’espérance de vie, car les autres inotropes, comme les catécholamines ou les inhibiteurs de la phosphodiestérase, augmentent la mortalité s’ils sont administrés de façon chronique.
La grande étude DIG avait donc tiré au sort (digoxine contre placebo) 6800 patients avec fraction d’éjection (FE) <0,45, recevant par ailleurs diurétiques et IEC. Après un suivi de 3 ans, cette étude a montré que, contrairement aux autres inotropes, la digoxine exerce un effet neutre sur la mortalité globale, avec par ailleurs une diminution significative de 25% de la mortalité par insuffisance cardiaque et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (p<0,001). Cette diminution est d’autant plus importante que l‘insuffisance cardiaque est plus sévère (classe III ou IV de la NYHA) ou que la FE est basse : diminution de 32% lorsque la FE était < 0,25. Dans cette étude, la digoxinémie était en moyenne de 0,86 ng/ml.
Il est d’autre part important de souligner le fait que dans toutes les études récentes portant sur le traitement de l’insuffisance cardiaque, les patients étaient très majoritairement sous digoxine : 50 à 92% des patients étaient sous digoxine dans les essais sur les bêta-bloquants, 68 à 94% dans ceux avec les IEC, 50 à 67% avec les ARA 2, et 75% avec la spironolactone. Tous ces essais ont donc été réalisés « à base de digoxine ».
La digoxine est donc le seul produit, avec les diurétiques, qui améliore les symptômes, diminue le nombre d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et augmente les possibilités à l’effort, en particulier si la FE est basse, sans diminuer l’espérance de vie. Elle est actuellement certainement très sous- utilisée.

Le résumé de Cardioblog:
Alors que le "coup de fouet" que donnent les inotropes se paye d'ordinaire par une majoration de la mortalité, la digoxine est le seul inotrope qui reste neutre. Elle ne prolonge pas l'espérance de vie des insuffisants cardiaques, mais elle en améliore très sensiblement la qualité et ce n'est déjà pas si mal!

HYPOLIPEMIANTS : Sommes-nous manipulés?

Sun, 30 Mar 2008 16:02:21 +0400

Les cardiologues français sont les meilleurs du monde, c’est ce que viennent de découvrir les américains.
Plus sérieusement, ils (Les américains : leur HAS à eux s’appelle AHRQ probablement parce qu’il ne parlent pas bien le français) avaient demandé à deux chercheurs britannique de comparer les « scores de l’indice de mortalité prématurée évitable », et la FRANCE se trouve être la championne du monde, talonnée on s’en doutait par le JAPON. Britanniques et Américains sont en queue du peloton, le cancre étant l’Irlande.
Si je reprend ici les informations que vous avez tous lues sur notre journal professionnel « Le Cardiologue » de janvier 2008, ce n’est pas tant pour faire à mon tour « COCORICO », (quoique…), que pour conduire une réflexion sur notre pratique qui se trouve étroitement asservie à des études internationales ne reflétant pas notre spécificité socioculturelle .
Je reproduit ci dessous le tableau publié par notre journal de savants, avec 4 chiffes significatifs (ce qui n’est significatif de rien, sauf… non, rien), soit environ 288 chiffres répartis aléatoirement dans 72 cases de nombres, dont aucun ne pouvait être épargné à des gens sérieux, mais qui, en ce qui me concerne, me fait irrésistiblement bailler:

Pour simplifier, je me suis limité à comparer les cardiopathies ischémiques et les cancers, aux USA et en FRANCE et je me limite aux valeurs de l’actuel millénaire, sachant que le Royaume-Uni est très proche des USA, et sans considérer pour l’instant les variations qui se sont produites entre 98 et 2003.
Cela nous donne deux tableaux ne contenant chacun que trois nombres entiers différents qu'on peut facilement utiliser pour réfléchir:
• Dans les deux pays, la mortalité par cancers est équivalente, mais les femmes meurent deux fois plus que les hommes de cancers avant 75 ans.
• Dans les deux pays, les hommes meurent beaucoup plus que les femmes de cardiopathies ischémiques, mais en Amérique, ce taux est trois ou cinq fois plus élevé qu'en France.

On peut en déduire ceci :
1. Les femmes et les hommes, c’est pas la même chose. (Mon grand-père me l’avait déjà dit !)
2. La France, c’est pas l’Amérique. (Là, c’est ma grand’mère qui le disait !)

Après cette analyse fine, je me consacrerai à la France, qui a les meilleurs cardiologues du monde (Je l’ai déjà dit ? ah bon …) pour voir comment ont évolué les taux de décès entre 1980 et 2004, mais contrairement à l’auteur de l’article de notre mensuel, je vais tenir compte de la déduction N°1 et vous proposer deux tableaux différents pour hommes (en bleu) et femmes (en roses) , tirés de la même source (Institut national de veille sanitaire).

Il ne faut pas comparer les chiffres des tableaux des chercheurs et ceux des courbes de l’institut de veille sanitaires car ils ne traduisent pas la même chose :
• Les courbes traduisent les tendances relatives entre diverses pathologies (car à terme il y a 100% de mort dans toutes les populations) : La mortalité par cardiopathie est celle qui a le mieux régressé. Il ne s'agit pas seulement des coronaropathies, mais quand on meurt de vieillesse, c'est toujours le coeur qui s'arrête…
• Les tableaux comparent la France et les Etats-Unis pour les deux pathologie phares que sont les cancers et les cardiopathies ischémiques.
Je n’y ai retenu que les cardiopathie ischémiques parce que c’est celles-là qui vont nous intéresser pour parler des lipides et des cancers : Ce sont celles où les traitements hypolipémiants sont vraiment efficaces ce qui est l’argument essentiel de leur large diffusion.

Ces tableaux, (quand ils sont réduit à l’essentiel), permettent de situer les problèmes respectifs : On voit facilement que les chiffres de 48 pour les Hommes aux USA et de 4 pour les femmes en France, ont un rapport à la mortalité par cancer (respectivement 16 et 32), d’un ordre de grandeur tout à fait différent : (24 si on fait le calcul)
Cette épidémiologie se traduit évidemment dans les études, et on comprend mieux ainsi pourquoi les études sont principalement des études américaines et que celle qui incluent des femmes (pas toutes !), n’en comprennent qu’un petit pourcentage (environ 15%) (sauf exception).
Ma question est : Doit-on appliquer aux femmes françaises qui ont du cholestérol, les règles tirées des grandes études américaines ?
Il est clair qu’on ne peut pas en attendre le même bénéfice : (dans un rapport de 4 à 48)
Pour vérifier si le jeu vaut la chandelle, il est important de réexaminer le rapport bénéfices/risques.

A quoi sert le cholestérol?

Une première remarque de bon sens est que l’évolution ne nous aurait pas équipé d’un arsenal fabriquant du cholestérol s’il ne servait à rien ou était tant soit peu nuisible. Mis à part les hypercholestérolémies familiales où une anomalie génétique est concernée, (leur traitement y est évidemment indispensable), le cholestérol est indispensable pour la formation des nombreuses molécules à noyau stérol, c’est-à-dire, outre les sels biliaires qui en drainent la plus grande quantité, une grande partie de nos hormones et non des moindres : notamment les corticoïdes (hormones du stress) et les hormones sexuelles.
Mais cette molécule (C27H45OH) est également un constituant essentiel des parois des cellules dont il règle la structure et notamment les voies associés à la division des cellules et au cancer. Ainsi, il est indispensable au développement du fœtus et un taux trop bas est source d’avortement, ou pire de malformations portant sur le proencéphale de l’embryon (Holoproencéphalie ou HPE dont une forme mineure est le bec de lièvre) Il participe également à la transmission des signaux entre cellules nerveuses.

Pour mémoire, il est transporté dans le sang sous forme de molécules complexes, les lipoprotéines, dont la densité « Low » ou « Hight » permet de les différentier entre LDL cholestérol, réputé mauvais, et HDL cholestérol réputé bon (en réalité, le HDL lui-même a au moins trois groupes de densité et est un mélange inhomogène).
Comme je l’explique à mes malades, le HDL c’est l’équipe de nettoyage qui enlève les détritus, et le LDH, c’est l'autobus transportant des mauvais touristes qui jettent n’importe où leurs bouteilles plastique et leurs papiers gras. Mais la réalité n’est pas si simple.

L’intérêt pour le cholestérol remonte à l’étude de Framingham dans les années 1950 qui avait montré une corrélation positive entre la cholestérolémie élevée et les décès d'origine cardiovasculaire chez les hommes de moins de 60 ans, mais non pour les femmes ni pour les hommes âgés.
Par contre, le risque de décès pour les autres causes augmentait de façon significative pour les hommes agés et les femmes après 50 ans, quand la cholestérolémie était basse.
Ce n’est pas moins vrai maintenant, et de nombreuses études sont venues préciser les choses notamment en dissociant le LDL et le HDL cholestérol.

Les études animales, même si elles ne peuvent pas être extrapolées à l’homme sans vérifications, devraient tout de même déclencher ce qu’on appelle dans d’autre domaines (par exemple quand les politiques redoutent les épidémies de « vaches folles » !) le principe de précaution. En effet, Newman and Co ont démontré que tous les hypolipémiants, qu’ils soient statines ou fibrates, provoquaient le cancer chez les rongeurs « …à des doses qui s’approchent de celles administrées aux humains ».

Chez les humains également, des études ont montré qu’une cholestérolémie basse après un certain age (50 ans chez les femmes) était corrélée à une incidence plus élevée de cancer et de mort prématurée.

Inversement, une étude prospective italienne (1887 femmes, âge moyen 73 ans), suivie pendant 11 ans, a montré qu’un taux de LDL cholestérol élevé était associé à une grande longévité et à moins d’évènements cardiaques au cours de ces 11 années ! (Observation deux fois plus longue que la plupart des essais de médicaments)

Une autre étude prospective, mais autrichienne a suivi pendant 15 ans une cohorte de 80 000 femmes et de 67 000 hommes et leur devenir en fonction de leur cholestérolémie : Les auteurs en déduisent :
Un cholestérolémie élevée n’est pas un indicateur de survenue d’accident cardio-vasculaire ou d’AVC chez les femmes de plus de 50 ans (alors qu’il l’est avant).
Une cholestérolémie basse après 60 ans était associée à une incidence plus élevée de mortalité attribuable au cancer, à une maladie du foie et à une maladie mentale.

La particularité des femmes a intéressé tout spécialement Walsh et Pignone, qui ont réalisé en 2004, une méta-analyse reprenant tous les essais cliniques significatifs de médicaments hypocholestérolémiants (Satines ou non). En étudiant plus de 1500 publications, ils se sont aperçu que les femmes ne figuraient que dans 21 essais cliniques sur la réduction de la cholestérolémie et que seulement neuf d’entre eux avaient publié leurs résultats selon le sexe. Environ deux tiers des femmes provenaient de seulement deux études, HPS et ALL-HAT.
Ils ont obtenu auprès des expérimentateurs certaines données additionnelle non publiées et ils concluent :
« Pour les femmes ayant une affection cardiovasculaire connue, le traitement de l’hyperlipidémie est efficace pour réduire les coronaropathies, les décès attribuables aux coronaropathies, l’infarctus du myocarde n’entraînant pas la mort et la revascularisation, mais il n’a aucun effet sur la mortalité totale. »

L’hystérie anti-cholestérol ne s’est pas apaisée pour autant, loin de là.
Des méta-analyses ont permit d’établir une droite de régression corrélant le taux de LDL cholestérol et les événements CV : En d’autres termes, on a repris des études antérieures où le cholestérol était jugé suffisamment élevé pour devoir être traité, et dans cette zone de la cholestérolémie sanguine on a trouvé que toute diminution de 1mmol/l de LDL cholestérol (0,39 g/l) permettait d’obtenir, dans l’ordre, moins de :
1. Revascularisation (24%) (Avant l’étude courage ou l’on revascularisait à tout va sur des données d’imagerie)
2. Infarctus du myocarde (23%)
3. Décès d’origine coronarienne (19%)
4. Et peut-être AVC (17%) (Mais une autre méta analyse portant sur 61 essais en Europe et en Amérique du Nord ne retrouve pas l’effet prédictif du cholestérol pour les AVC, contrairement aux accidents coronariens)

Une courbe de régression, voilà du pain béni pour les chercheurs des laboratoires! Rien de tel pour faire avaler des couleuvres aux médecins : Il nous ont expliqué qu’il fallait l’extrapoler et qu’on aurait encore de meilleurs résultats en faisant baisser le LDL cholestérol encore plus bas, c’est-à-dire dans des taux infra physiologiques.

Ce raisonnement absurde est en effet très logique.
(Je vais encore citer mon grand-père :
« Plus il y a de gens qui meurent à la guerre, moins il y en aura qui mourront de vieillesse »)
De là sont venus les essais dits « agressifs » pour faire baisser le taux de LDL cholestérol au-dessous des taux considérés comme physiologiques :
Ainsi l’étude TNT destinée à asseoir cette nouvelle doctrine sur le LDL cholestérol :
« moins c’est mieux »
Preuve à l'appui :

L' étude TNT ou comment faire
mourir vos malades "autrement":

Comparaison pendant près de 5 ans des coronariens répartis en deux groupes, dont l’un avec un traitement classique par:

10 mg d’ATORVASTATINE et l’autre par 80 mg d’ATORVASTATINE.

Immense cocorico du laboratoire (Pfizer) et des ténors professors qui les relaient dans les congrès, leur hypothèse géniale est confirmée : On obtient bien une diminution significative de tous les événements coronariens majeurs (infarctus et autres), et en particulier les DC d’origine coronarienne passent de 2,5 à 2% !
On a un bénéfice de 20% sur les décés coronariens, vous trouverez ça sur toutes les brochures vous invitant à forcer les doses du TAHOR.

C'est tout à fait vrai, mais c'est là ce qu'on appelle une réduction du risque relatif (RRR), paramètre dont la signification est toute …relative, mais qui est plébiscité dans les brochures car beaucoup plus médiatique que le maigre RRA ou réduction de risque absolu qui s'obtient bêtement en faisant la différence entre les deux pourcentages obtenus (ici 0,5%) et qui vous indique combien il faudrait traiter de malades en moyenne pour en sauver un (ici 200)
Comme la vie n’a pas de prix, on ne va pas ergoter sur les moyens mis pour obtenir une diminution de 0,5% de morts en moins !
Mais a-t-on eu vraiment 0,5% de mort en moins ? Pas du tout ! vous avez mal compris : 0,5% de mort par maladie coronarienne en moins. En réalité, la mortalité totale a été statistiquement la même, et même…
…il y avait un peu plus de morts sous fortes doses de statine…
mais sans que cette différence ne soit significative!
Encore heureux, les ingénieur de Pfizer sont des gens intelligents et leur firme n'est pas suicidaire! Avant de commencer leur étude "en double aveugle" sur les 15 000 malades recrutés, Ils ont fait appel à des technique "d'ultra-voyance", qui consistent à compenser les dangers de l'aveuglement par une période préalable de grande lucidité: En bons professionnels, ils ont fait des essais de tolérance avec de petites doses (10 mg) et une recherche minutieuse et systématiques des intolérances et des effets secondaires. Moyennant quoi, ils en ont éliminé la bagatelle de 30% et ont fait leur étude avec les 10 000 qu'il restait.

On peut juste imaginer l'hécatombe qui se serait produite si on avait confié l'expérimentation à des mulets, aveugles de surcroît…

En réalité, toute l’imposture des études sur les statines est basée sur le même artifice : On veut faire croire au cardiologue que du moment qu’il évite à son patient des accidents coronariens, il n’a pas à se préoccuper de savoir de quoi il va souffrir, ou mourir. Or deux hypothèques lourdes pèsent sur les traitements hypolipémiants :
A - L'hypothèque du cancer
B - L'hypothèque sur la qualité de vie par des complications non prises en compte par les études.

A - Le problème du cancer:
Le fait est que la baisse des lipides soit inversement corrélée à l’espérance de vie dans les populations âgées et à la survenue de Cancers chez les séniors et chez les femmes :
Comme vous le dirons tous les professeurs de médecine, les études ne peuvent pas prouver ce pourquoi elles n’ont pas été faites. Il est clair que les études que financent les laboratoires ne sont pas faites pour prouver que leurs médicament provoquent des cancers. Et comme chacun sait, contrairement à l’infarctus, le cancer ne tue pas tout de suite et est souvent découvert trop tard. Néanmoins, deux études au moins « prouvent » que le traitement anti-cholestérolémiant augmente le taux de cancers :
1. L’étude PROSPER, faite sur des patients agés de plus de 70 ans ayant un risque coronarien élevé ou avéré et traités par une statine : Les évènements coronariens baissent significativement en effet, mais la mortalité globale est identique et les cancers sont significativement plus fréquent (25%)
2. L’étude CARE, sur des patients plus jeunes (24 à 75 ans), ayant fait un infarctus : Sur plus de 4 000 patients, on ne comptait que 14% de femmes, et pourtant sur cette maigre cohorte, l’essai suffit à montrer la significativité de l’augmentation des cancers du sein (12 fois plus fréquents ) ! Là encore, on a moins d’événements coronariens, mais aucun bénéfice sur la mortalité globale.

La relation entre le métabolisme des lipides et le cancer mammaire est bien connu des cancérologues et on peut lire sur le site de l’institut de cancérologie de villejuif : (http://www.igr.fr/)
« L’hyperactivation de la synthèse de novo des acides gras à longue chaîne est une des caractéristiques de la transformation néoplasique et est associée à une nocivité accrue de la tumeur sur le plan clinique, ainsi qu'à la croissance et la survie des cellules tumorales. »
(Ce fait n’est cité que comme point de départ d’un travail de recherche. J’ignore totalement s’il signifie que les traitements hypolipémiants induiraient une hyper activation des synthèses lipidiques de novo. )

B - Les autres complications:
La complication la plus connue des statines est la Rhabdomyolyse car contrairement au cancers, les cas mortels sont rapides et cette complication a été à l’origine du retrait du commerce de la Cerivastatine qui a causé quelques morts trop voyants entre 1999 et 2001, en association au Gemfibrozil (LIPUR). Le lipur n’a pas été retiré du commerce, mais les cardiologues n’associent plus les statines aux fibrates (du moins, j'ose le croire). Par contre, toutes les statines peuvent donner des atteintes musculaires (Mais l’Ezebetimibe EZETROL°aussi). Le mécanisme n’est pas parfaitement établi, mais on sait que l’inhibition de l’HMG-CoA réductase provoquée par les statines interfère avec le métabolisme énergétique des mitochondries.
Cependant, la rhabdomyolyse n’est que l’arbre qui cache la forêt :
Il est clair que quand les malades meurent moins d’événement coronariens et que la mortalité est la même, ces malades meurent de quelque chose d’autre et que toute complication n’est pas mortelle. Law and Co avait noté que sur 164 essais cliniques, 48 seulement avaient divulgué des renseignements sur les participants qui avaient eu un symptôme indésirable ou plus.
Depuis 2004, D Beatrice Golomb et ses collègues de UC San Diego compilent des renseignements sur les résultats reliés aux statines :
• Problèmes de cognition, Perte de mémoire
• Troubles de l’humeur (dépressions)
• Troubles de comportement (violence et agression)
• Douleurs et faiblesses musculaires.
• J’ajouterai douleurs articulaires et neuropathies d’après le BIP (Bulletin d’information Pharmacologique) et les organismes de pharmacovigilence.
Ces chercheurs estiment que les essais cliniques peuvent signaler des effets indésirables chez un maximum de 7 % des sujets, contrairement à leurs travaux qui indiquent que les effets indésirables des statines se manifesteraient plutôt chez 15 % des sujets.
Ainsi, l’association entre le comportement agressif et l’utilisation de statines n’a pas été relevé dans les essais cliniques, ceux-ci n’ayant pas été conçus pour détecter les effets sur la qualité de vie autres qu’au plan cardiaque.

Cependant, alors que les études préliminaires avaient laissé craindre un risque accru de suicide, une étude britannique importante n’a pas confirmé cette crainte. (Archives of Internal Medicine). Mais combien faut-il de désespérés pour que l’un d’eux se suicide ?

En résumé deux hypothèques sur les hypo-cholestérolémiants doivent nous rendre circonspects et attentifs : le risque de cancers (ou autres causes de mortalité non cardiovasculaires) et la possible altération de la qualité de vie des patients par divers effets indésirables négligés par les études.

A la lumière de ces réflexions, il me paraît intéressant de reconsidérer les études qui poussent à préconiser la prescription de statines à une si large échelle.

Il ne s’agit pas de remettre en cause l'intérêt de ces médicaments indiscutablement efficaces pour prévenir les cardiopathies ischémiques chez les sujets à risque et en particulier chez ceux qui ont le LDL cholestérol trop élevé. Le problème est de savoir à partir de quand il faut les prescrire, et jusqu’où il faut aller.

Les premières études sont convaincantes :

4S avec la Simvastatine, en 1994, prévention secondaire à LDL élevé a permit de diminuer la mortalité Cardiovasculaire de 42% et la mortalité totale de 30%.

WOSCOPS avec la Pravastatine, l’année suivant, prévention primaire mais à risque élevé et avec un LDL moyen à 2,7g/l a encore été bénéfique sur la mortalité totale et cardiovasculaire.

CARE, toujours avec la Pravastatine en 1996, a voulu aller plus loin et montrer qu’il n’y avait pas de seuil pour le LDL et l’étude s’est faite sur une large plage d’âge avec un LDL relativement bas (<1,74) : Elle a obtenue une significativité limite sur la mortalité CV, mais non sur la mortalité totale. Elle a surtout mis en évidente un nombre significativement plus élevé de cancers, notament du poumon (12/1) et du sein, malgrè le nombre restreint de femmes (14% de la cohorte !)

LIPID, toujours avec la Pravastatine, en 1998, a amélioré la mortalité totale et coronarienne, en prévention secondaire avec un LDL parfois normal.

HPS avec la Simvastatine en 2002 est une étude convaincante : Prévention primaire ou secondaire, elle ne tient compte que de facteurs de risques importants dont un LDL>1,75 mg/l et comportait 25% de femmes (britanniques). Les résultats sont significatifs sur la mortalité totale et coronarienne, mais pas sur la mortalité vasculaire non coronarienne ni pour les AVC hémorragiques. Il faut signaler cependant que cette étude (non financée par un labo), a procédé à une sélection rigoureuse des patients qui en a éliminé 36% sur les 32 000 initiaux pour n’en garder que 20 000.
Le nombre très important de patients de cette étude m’amène à faire deux remarques: Elle est puissante pour éliminer les critères NS. Par contre elle peut amener à la significativité des avantages sur lesquels le produit a un effet modeste et qui ne se concrétisera qu’au prix du traitement d’un grand nombre de patients.

Toutes ces études réalisées dans des pays à forte prévalence de cardiopathies ischémiques montre un indiscutable bénéfice sur ces pathologies en prévention secondaire et/ou si les facteurs de risque sont majeurs. Le problème de savoir si elles doivent s’extrapoler à la France ou au Japon est une autre réflexion.

A partir de 2002, l’offensive des Laboratoires s’est faite sur les autres terrains, pour étendre les indications à des populations plus larges et à des objectifs de cholestérol plus bas.

On en est alors arrivé, a des absurdités comme celle de l’étude TNT dont j’ai parlé plus haut où on obtient un résultat nul et peut-être négatif en passant la statine à une dose quatre fois supérieure.
On ne peut pas s'empêcher de trouver suspect l’enthousiasme des sommités médicales, (dont au moins certains ne sont pas idiots), pour se féliciter si bruyamment des résultats obtenus sur les événements coronariens par une forte majoration de posologie, en feignant d’ignorer que si on trouvait le même nombre de décès dans les deux échantillons alors que le traitement étudié diminuait significativement les décès d'origine coronarienne, c'est que dans le même temps, le traitement induisait un nombre équivalent de décès d'autres causes, qu'elles soient ou non recensées.

L’étude Prosper, avec la pravastatine, en 2002 sur les personnes agées ( 70 à 82 ans) ne montre aucun bénéfice sur la mortalité totale. La significativité n’est sortie que pour des événements coronariens composites et seulement en prévention secondaire ! Et en prime ces patients agés ont fait 25% de cancers en plus !

L’étude CARDS, avec l’Atorvastatine 10 en 2004 Chez les diabétiques de type 2 dont le LDL cholestérol n’était pas élevé (<1,6 g/l) mais avec tout de même un FDR en plus (en fait, 80% étaient hypertendus). Le critère primaire était léger et composite sur les évènements coronariens et l’étude a été arrêtée pour significativité des évènements coronariens évités, mais aucun avantage sur la mortalité totale.

Etude ASCOT_LLA, toujours avec l’Atorva en 2004 chez les diabétiques de type 2 avec HTA et FDR : Même stratégie de Pfizer : l’étude est arrêtée sous le prétexte que les événements cardiovasculaires étaient significativement plus fréquents. L’importance exceptionnelle du nombre de malades inclus (10 000) pour une étude de ce genre (3000 pour la précédente) montre que le labo savait ce qu’il voulait : C’est très bon pour la pub de dire que l’étude était « tellement bonne que ça n’aurait pas été éthique de la poursuivre ». Mais sur la mortalité totale on ne voit rien qui soit significatif et plus encore, même sur les évènements coronariens, on ne retrouve pas de bénéfice chez les femmes et chez les hommes de moins de 60 ans. Malgré l’importance de la cohorte !

Etude TNT avec Atorva 80mg, en 2005, versus Atorva 10 mg, dont j’ai déjà parlé mais que je replace ici pour la re-situer dans les dates.
Une anthologie de l’aberration médicale :
Comment faire mourir votre malade autrement !

Etude IDEAL avec Atorva 80 mg, toujours en 2005, mais cette fois versus Simva à 40 mg, en prévention secondaire, post infarctus : On veut refaire en mieux la célèbre étude 4S (4444 patients) et on y met les moyens (8888 patients). C’est logique, il faut doubler la cohorte parce qu’on n’est pas trop sûr que ça va marcher .
En fait, ça ne marche pas du tout : Non seulement on a une mortalité équivalente dans les deux groupes, mais encore on n’a pas non plus de résultat significatif sur le critère primaire qui était infarctus ou décès coronarien.
La seule chose qui a baissé, c’est le taux de LDL cholestérol qui était de 1,04 sous Simva40 et de 0,80 sous Atorva80, mais sans aucun avantage pour les malades !

Voilà pour les statines : Mais il n’y a pas que les statines qui font baisser les lipides, comme chacun sait :
Nous avons tout utilisé les fibrates et si personnellement je ne les utilise plus, ils existent encore et sont donc utilisés.
J’en ai parlé dans l’étude FIELD qui concernait le Fénofibrate, mais en mentionnant la méta analyse qui montre que malgré un bénéfice effectif de ces produits pour baisser les TG (surtout), mais aussi augmenter le HDL et baisser le LDL, on n’obtient aucun bénéfice sur les mortalité globale ni même CV.

Il faut encore citer l’étude ENHANCE, sortie en janvier 2008 concernant l’ézétimibe (EZETROL® et INEGY®) qui a montré que malgré une importante diminution supplémentaire du LDL cholestérol, cette molécule n’apportait aucun bénéfice et avait même tendance à donner des marqueurs de risque plus péjoratifs (mesurés sur l’épaisseur intima-media)

Pour finir, rappelons le fiasco de la tentative de Pfizer avec le TORCETRAPID qui « améliorait le cholestérol » en augmentant le HDL et qui a du arrêter sa tentative en voyant les accidents et les morts qui s’accumulaient.

Cette revue systématique et chronologique des études m’a rendu très réservé sur l’utilisation large des statines telle qu’elles sont prescrites en France. Les bénéfices indiscutables et spectaculaires obtenu sur des populations très ciblées à haut risque coronarien a été le point de départ d’un enthousiasme justifié sur lequel surf toujours la communication des laboratoires. Mais l’extension des études à des populations différentes se heurte à des problèmes de fond qui ont été volontairement occultés:

• La « spécificité française » concernant les cardiopathies ischémiques est spectaculaire et j’en ai déjà mis en ligne un exemple sur le post précédent sur l’étude Prosper. Vous pouvez le revoir ici. IMAGE.gif
• Mais même en analysant telles qu’elles le sont les études Anglo-Scandinaves, on voit bien qu’il faut être beaucoup plus prudent chez:
• Les jeunes (parce qu’on ne connaît rien sur les conséquences d’un traitement très prolongés),
• Les femmes en prévention primaire,(parce qu’aucune étude spécifique n’a été faite sur elles alors que leur épidémiologie est très différentes : plus de cancers et moins d’infarctus. Or on leur applique les résultats d’études où elles sont toujours minoritaires)
• Les personnes âgées dont on sait que le cholestérol est plutôt un marqueur de longévité et pour lesquels les statines ne font que changer la façon de mourir.
• Les diabétiques enfin, n’ont bien souvent aucun problème de cholestérol et faire baisser leur cholestérol dans des zones infra physiologique en prévention primaire me semble totalement abusif. Aucune étude ne permet de la faire alors que des arguments acrobatiques ne cessent de le recommander.
• Les fortes doses destinées à obtenir des taux infra physiologiques de LDL cholestérol ont prouvé leur inefficacité et leur absence d'innocuité: C'est pourtant le contraire qu'on veut nous faire croire!

Certains arguments sont condamnables :

Dire qu’un étude négative montre:
« qu’on peut donner des statines sans risque » (mais pour rien ).
est un propos inconséquent:
Aucun médicament n’est sans risque et surtout pas les statines.
Quand l’étude est efficace, on peut argumenter qu’un risque statistique est justifié par un bénéfice espéré.
Quand on donne un médicament « pour rien » il n’y a plus d’argument statistique et aucun risque n’est justifié. Certains accidents graves sont assez rares pour être indécelables par les études statistiques. Il sont donc imprévisibles, mais non exceptionnels :
La survenue de tels accidents constituent des fautes médicales graves quand ils ont été provoqués par un traitement inutile.
Une telle pratique est indéfendable au plan de l’éthique.

De mon point de vue, aucune étude ne mérite d’être retenue si elle ne diminue pas significativement la mortalité toutes causes confondues.
Quand vous mourrez d’un cancer, le fait de ne pas avoir fait d’infarctus est tout à fait secondaire.
Pour en décider, il faudrait au minimum recueillir l’opinion des malades car nous avons l’obligation d’obtenir leur consentement éclairé !

Il se trouve que l’année dernière, le docteur Michel de Lorgeril qui est cardiologue et chercheur au département des sciences de la vie du CNRS, a publié un livre provocateur prétendant justement apporter un autre éclairage au grand public ! Voici son conseil (le titre) :
« Dites à votre médecin que le cholestérol est innocent, il vous soignera sans médicaments ».
Ce confrère cardiologue n’est pas un farfelu : Il est connu dans le monde scientifique pour ses travaux sur le régime méditerranéen.
A-t-il raison ?
Après un article dans le Monde, présentant son livre, la Société française de cardiologie a publié immédiatement un démenti cinglant à « une publication…(qui) risque d’apporter du crédit à des théories scientifiques fantaisistes ».
Et d’apporter les « vraies » théories scientifiques non fantaisistes et officielles que personne ne peut discuter :
« La Société Française de Cardiologie rappelle que l'hypercholestérolémie (taux élevés de cholestérol sanguin) est un des principaux facteurs de risque d'infarctus du myocarde. Elle insiste en outre sur la très grande quantité de preuves scientifiques formelles qui ont montré que l'utilisation des statines (médicaments anti-cholestérol) permet de réduire le risque d'infarctus et de décès, chez les patients cardiaques et ceux à haut risque cardiovasculaire.
Il est donc particulièrement important que ces patients n'interrompent pas un traitement dont les bénéfices sont prouvés. »
Ce que j’en pense ?
Dit comme ça, les affirmations de la SFC sont exactes, mais exagérées: Les superlatifs sur lesquels elle "insiste", sont de trop si on omet de rapporter "la très grande quantité de preuves scientifiques formelles" à des causes de décès strictement d'origine cardiovasculaire : Pour ce qui est des autres décès, les preuves formelles ne sont pas si nombreuses que ça, quant elles existent…

Pour autant, le Docteur de Lorgeril n'a pas complètement tord:
En dehors des hypercholestérolémies familiales qui relèvent essentiellement d'un traitement par statines, (Ce que le Dr de Lorgeril ne conteste pas,) la plupart de nos patients qui cumulent les facteurs de risque, relèveraient plutôt de l’amélioration de leur mode de vie que d’un traitement par quelque médicament que ce soit.
Le problème est que le docteur de Lorgeril n'est pas un praticien mais un chercheur. Nous ne faisons pas le même métier:
Et dans la réalité pratique :
• Vous pouvez toujours couper en morceau un fumeur invétéré (syndrome du saucisson), il fumera malgré tous vos conseils même quand il sera devenu cul de jatte !
• Vous pouvez expliquer les régimes aux obèses, votre taux de réussite voisinera les 0%.
• Vous pouvez dire ce que vous voulez, vous ne ferez pas faire (durablement) un exercice physique régulier à quelqu’un qui n’en a jamais fait.

En un mot, quand un malade arrive à la mi-temps de sa vie, il ne changera pas son mode de vie ni ses habitudes alimentaires qui sont profondément ancrés dans sa culture personnelle ou familiale. Quand il le fait c’est exceptionnel.
Pour ma part, quand j’ai épuisé toutes mes ressources de conviction, tout ce que je peux faire, c’est encore de donner des comprimés…et des statines.

Il n’empêche que la SFC a aussi des tords (dans ses recommandations) :

• En premier lieu , de mal interpréter les résultats des études, avec plus ou moins de bonne foi, (et à l’unisson de l’AHA et de l’ACC) en feignant d’ignorer que la mortalité cardiovasculaire n’est pas la seule cause de mortalité des patients à risque cardiovasculaire. (les facteurs de risques vasculaires se recoupent d’ailleurs souvent avec ceux des cancers) et en systématisant des recommandations qui devraient être beaucoup plus sélectives.

• En deuxième lieu, la SFC devrait prendre en compte qu’elle n’est pas un clone de l’ESC c'est-à-dire pas une société Européenne (une seule suffit), mais Française! En effet, appliquer des résultats d’études qui ont été faites en Irlande et en Angleterre (par exemple l’étude ASCOTT mitonnée par le laboratoire PFIZER qui n’est pas suspect d’être géré par des naïfs : les deux pays les plus à risque coronariens de la terre !) est pertinent en Irlande et en Angleterre, mais les extrapoler à une population française est une absurdité!
Dans ces pays, les taux de décès avant 75 ans par coronaropathie avoisine 50 pour 100 000 (mais 16 pour les cancers) . En France, ces mêmes taux sont trois fois moins importants pour les hommes, cinq fois moins pour les femmes, et à l'extrême il y a un rapport de un à douze entre les probabilités de développer une coronaropathie entre un britannique et une française, alors que cette dernière est deux fois plus réceptive au cancer que lui!

Une étude serait nécessaire en France pour mesurer l'impact des traitements anti cholestérol sur des populations aussi peu sujettes aux cardiopathies ischémiques que la notre: Il est certain qu'aucun laboratoire ne le fera à notre place, mais la sécurité sociale y trouverait certainement son compte:
Si l'incidence des accidents coronariens dans les groupes placebo est proportionnelle à la prévalence des cardiopathies ischémiques dans la mortalité de la population générale, il est fort probable que les mêmes études faites en France n'atteindraient jamais le seuil de significativité pour la mortalité par infarctus et que certaines études montreraient une mortalité totale significativement défavorables aux statines.
Il faudrait en effet que pour éviter un accident coronarien, le nombre de patient à traiter soit multiplié par 3 pour les Français, et par par douze pour les Françaises! C'est multiplier d'autant les risques iatrogènes et les effets secondaires!

Voici donc un sujet de PHRC (projet hospitalier de recherche clinique) que je suggère aux jeunes chercheurs et médecins hospitaliers qui voudraient répondre efficacement aux appels d'offres nationaux ou régionaux visant à promouvoir les études académiques. Il leur est possible de me contacter s'ils le souhaitent.

Pour finir, je laisserai la parole au Docteur Michel de Lorgeril qui a répondu aux critique de la SFC.
(Les entreprises du médicament ont aussi fait une « information presse » deux jours plus tard en rappelant l’importances des études faites (Scandinavie, Ecosse, Nouvelle Zélande…), les recommandations des sociétés savantes et notamment la SFC, enfin la vertu des laboratoires qui préconisent surtout les mesures préventives, le régime crétois et l’exercice physique pour lutter contre les facteurs de risque. Chacun comprend en effet que ce serait bien de leur éviter tout ce travail pour fabriquer tant de médicaments alors que d’autres vont à la plage !)

Cette saga est téléchargeable sur le site de l’éditeur du livre :

Michel de Lorgeril, le 27 juin 2007 :

"LA POLEMIQUE SUR LE CHOLESTEROL ET LES STATINES REBONDIT"

Le Dr Michel de Lorgeril, cardiologue, chercheur au CNRS répond à l’industrie pharmaceutique (LEEM), à la Société
Française de Cardiologie et quelques autres sociétés savantes.
Le Dr Michel de Lorgeril est l’auteur du livre « Dites à votre médecin que le cholestérol est innocent, il vous
soignera sans médicament » paru le 13 juin, dont le journal Le Monde a publié le même jour une interview. Dans
son livre et dans son interview, le Dr de Lorgeril, chercheur de renommée internationale remet en cause la « théorie du cholestérol » et la prescription abusive de statines (médicaments anticholestérol). La parution de ce
livre a déclenché la publication conjointe de communiqués hostiles de l’industrie du médicament, de la Société
française de Cardiologie et d’autres « sociétés savantes expertes dans le domaine de la prévention cardiovasculaire. »

Le Dr de Lorgeril se félicite que soit enfin ouvert le débat sur des points fondamentaux de la médecine
contemporaine. Il réfute ici point par point les arguments de l’industrie et des spécialistes du cholestérol :

1. Sur les diagnostics d’hypercholestérolémie ou d’excès de cholestérol
Selon la Fédération de Cardiologie, cosignataire du communiqué de presse, le cholestérol doit être « le plus bas possible » pour minimiser le danger qu’il représente pour notre santé. Dés lors, en l’absence de traitement
anticholestérol, nous avons tous du berceau au cercueil un cholestérol trop élevé puisqu’il pourrait toujours être encore plus bas. Nous sommes donc tous hypercholestérolémiques, à moins évidemment d’être traités avec une statine.
De trop nombreux médecins et leurs patients sont aujourd’hui victimes de ce raisonnement absurde. Ce qui explique que 7 à 10 millions de Français ont été ces dernières années traités de façon plus ou moins constante avec ces médicaments, facteur de ruine pour l’Assurance Maladie, et sans aucune justification médicale ou scientifique.

2. Sur « l’efficacité » des statines
La Société française de Cardiologie présente les statines comme des médicaments quasi-miraculeux, capables de « permettre chez les patients les plus à risque de prolonger leur durée de vie ».
Parmi les patients les plus à risque, figurent notamment les seniors, les patients ayant déjà présenté un accident vasculaire cérébral (on dit AVC), ceux ayant survécu à un précédent infarctus et les diabétiques.
Il se trouve que plusieurs études récentes ont mesuré l’efficacité des statines sur la survie dans ces catégories de patients qui bénéficiaient par ailleurs des traitements annexes les plus modernes.

Les seniors :
Chez les personnes de plus de 70 ans, le risque d’attaque cardiaque est multiplié environ par 4 en comparaison avec les personnes de 40 ou 50 ans.
Un seul essai a été conduit chez les seniors (essai PROSPER).
Résultats : le « mauvais » cholestérol LDL a baissé de 34%. Aucune baisse du risque de décès (298 et 306 décès respectivement dans le groupe statine et le groupe témoin).
Donc la statine n’a pas « permis aux seniors de prolonger leur vie. »

Les victimes d’un accident vasculaire cérébral :
L’essai SPARCL a été conduit chez des patients ayant présenté un premier AVC (et donc à très haut risque d’en avoir un deuxième).
Résultats : réduction de 42% du « méchant » cholestérol et aucun effet sur la mortalité (216 et 211 décès).
Donc la statine n’a pas « permis aux victimes d’un AVC de prolonger leur vie. »

Les victimes d’un infarctus :
L’essai IDEAL ciblait cette population.
Résultats : 30% de réduction du « vilain » cholestérol et aucun effet sur la mortalité (374 et 366 décès).
Idem pour l’essai MIRACL : 40% de réduction du « vilain » cholestérol et aucun effet sur la mortalité (68 et 64
décès).
Idem pour l’essai TNT : diminution de 35% du cholestérol et aucune baisse de la mortalité (282 et 284 décès).
Idem finalement pour l’essai ALLIANCE avec 34% de réduction du LDL cholestérol et aucun effet sur la mortalité
(121 et 127 décès).
Donc les statines n’ont pas « permis aux victimes d’un infarctus de prolonger leur vie. »

Les diabétiques :
Parmi les patients à risque élevé figurent les diabétiques, et surtout les diabétiques qui ont une insuffisance rénale
: un seul essai (appelé 4D) a été consacré à ces patients. Résultats : réduction de plus de 40% du « méchant » cholestérol, aucun effet significatif sur le risque de décéder (297 et 320 décès) pendant l’essai.
Donc la statine n’a pas « permis aux diabétiques avec insuffisance rénale (les plus à risque parmi les diabétiques) de prolonger leur vie. »

Conclusion :

De cet examen rapide et succinct des effets des statines sur l’espérance de vie de plusieurs catégories de sujets à risque élevé d’attaques cardiaques et d’en mourir, il s’avère que les déclarations péremptoires de l’industrie pharmaceutique, de la Société Française de Cardiologie et des Sociétés Savantes cosignataires sont inexactes.
Au-delà de la question des statines, objet de toutes les obsessions de ces experts, l’analyse de ces chiffres indique que des réductions drastiques du cholestérol n’ont pas eu d’effet bénéfique majeur et qu’en conséquence c’est bien toute la « théorie du cholestérol » qui doit être aujourd’hui remise en question.

En outre, la seule conclusion que des observateurs impartiaux pourraient tirer de cet échange d’idées est que nos éminents experts de la prévention cardiovasculaire non seulement n’ont pas lu le livre du Dr de Lorgeril (où ils
auraient trouvé les résultats détaillés de ces essais et d’autres ; et aussi quelques commentaires appropriés) mais ils n’ont pas lu non plus hélas les rapports et articles médicaux et scientifiques originaux derrière lesquels ils s’abritent pour décréter que les théories scientifiques défendues par Michel de Lorgeril seraient « fantaisistes ».
Il est donc particulièrement urgent, et dans l’intérêt bien compris des patients et de leurs médecins traitants, de rouvrir sereinement le débat sur des bases scientifiques avérées telles que celles rapportées, décrites et commentées par Michel de Lorgeril dans son livre."

Il y a quelques années (2004), Charles Gave, un économiste et financier français mais libéral et diplômé de l’université de Chicago, sortait un livre sur l’économie française dont le titre qualifiait les français de la façon suivante:
« Des lions gouvernés par des ânes ». (Editions Laffont)
Nous autres, médecins, qui sommes affectés à leur santé, essayons de n'être ni des ânes, ni des moutons!

Essayons de n'être ni des ânes, ni des moutons!

:Conflit d'intérêt

L'auteur a déclaré ne pas avoir touché de subvention ni de défraiement par les laboratoires fabriquant les produit dont il a parlé, ni d'aucun autre laboratoire.
Cette situation inhabituelle doit donc inciter le lecteur à la plus grande prudence dans l'interprétation de l' article dans la mesure où les motivations de l'auteur ne sont pas claires et pourraient être entachées d'un manque d'objectivité envers ses non-sponsors.
On ne saurait trop recommander de vérifier la réalité des études citées, la sincérité des chiffres reproduits et l'exactitude des calculs.

sources:
 La plupart des arguments développés ici reposent sur des faits tirées ou déduits des études citées qui sont toutes officialisées et connues des cardiologues. Les sources en sont diffuses car je les ai retirés des différents comptes rendus qui en sont faits par des auteurs français. Mais il faut parfois en lire plusieurs pour trouver certains détails notamment sur les effets secondaires ou même la mortalité totale!
 J'ai déja cité "le Cardiologue" et "l'nstitut de veille sanitaire." ( invs.sante.fr)
 J'ai trouvé la plupart des données sur les spécificités féminines et les travaux de Walsh et Pignone, ainsi qu'une importante bibliographie, sur un mémoire ( 43 pages) de deux canadiennes, Harriet Rosenberg et Danielle Allard, publié en juin 2007 dans le cadre de l'Action pour la protection de la santé des femmes et intitulé:
"PRUDENCE OBLIGE: L’EMPLOI DES STATINES CHEZ LES FEMMES "
On peut télécharger ce mémoire en pdf ici:
http://www.whp-apsf.ca/pdf/statinsEvidenceCautionFR.pdf
 Je n'ai pas lu le livre du docteur Michel de Lorgeril que j'ai découvert en faisant mes recherches sur Internet, mais on peut le commander ici:
http://www.thierrysouccar.com/les_livres

Etude PROSPER Combien coûte une vie?

Mon, 24 Mar 2008 19:55:56 +0400

La santé n’a pas de prix, c’est bien connu, et la bêtise humaine n’a pas de limite : Einstein disait en effet qu'avec les dimensions de l’univers, c'était la seule chose qui était infinie. (Mais en ce qui concernait les dimensions de l’univers, il n’en était pas tout à fait sûr !)

L’étude Prosper fait l’objet d’un débat d’arrière-garde auquel s’accrochent encore quelques Gaulois qui s’imaginent pouvoir résister aux phalanges bien entraînées, bien nourries de dollars et superbement épaulées par une artillerie de statisticiens de haute volée, capables de vous foudroyer si vous osez avancer un chiffre qui ne tienne pas compte de la relativité quantique ou de la dernière version de la théorie des cordes.
L’étude PROSPER est la seule étude consacrée exclusivement aux séniors (70 à 82 ans) dont les risques coronariens importants étaient avérés et pour lesquels il fallait démontrer que, eux aussi faisaient moins d’événements coronariens si on leur donnait des statines.
La preuve fut donc faite, et on recruta 6 000 seniors dont la moitié reçu 40 mg de Pravastatine pendant 3,2 années, les autres un placebo. Ils firent moins d’infarctus mortels ou non, d’accidents coronariens en général, bref, l’affaire est entendue, il faut donner de la statine à tous les gens qui ont des risques coronariens, qu’ils soient âgés ou pas!

Les Gaulois les plus contrariants firent remarquer que dans le groupe traité on relevait 25% de cancers en plus (notamment digestifs) ce qui s'avérait hautement significatif (p=0,02), et que la mortalité globale était identique statistiquement parlant.
Voilà bien des remarques de Gaulois ignares !

"Il faut savoir en matière de statistiques
que ce qui est significatif ne l’est pas toujours,
alors que ce qui ne l’est pas pourrait l’être."

Je vous résume en termes simples ce que les savants auteurs de l’étude répondent à vos critiques. On pourrait appeler ça :

Les statistiques de l’étude PROSPER pour ceux qui n'y comprennent rien :

1) Le pourcentage de 25% de cancers en plus détecté chez les patients traité par la pravastatine est un effet du hasard :

Il faut rappeler que quand une différence est significative avec p=0,05, cela veut dire qu’il n’y a que 5% de chance pour que la différence soit due au hasard et donc que la probabilité est raisonnablement grande pour qu’elle ne le soit pas !
En retournant le raisonnement, il y a en effet toujours 5% de chance qu’elle soit due au hasard, et c’est ce que vous disent les auteurs, savants reconnus qu’on ne saurait soupçonner de mauvaise foi, et qui vont vous le prouver incessamment par une méta analyse importante qui prouvera que les statines n’induisent pas le cancer !

« - oui, vous avez une question ? »

« - Comment sait-on déjà le résultat d’une analyse qui n’a pas encore été faite ? »

« - Bonne question : On sait le résultat, parce que la plupart des études n’ont pas recensé les cas de cancers qui n’ont pas été recherchés. Donc, on n’en trouvera pas. D’autre part, aucune étude antérieure n’a été faite exclusivement chez les seniors et donc les quelques cancers qu’ils ont pu avoir seront noyés dans la masse ».

2) La non significativité de gain en terme de survie n’est due qu’à un défaut de puissance de l’étude : Une étude plus puissante démontrerait la significativité de ce paramètre !

L’étude Prosper comptabilise dans le groupe placebo 306 décés et dans le groupe traité 298.
On voit que le traitement a permis de sauver 8 vies ! (Réduction du risque relatif RRR= 2,6%)

C’est pas significatif ça ? Non, c’est vrai, si on fait le calcul, c’est pas significatif, on aurait 60% de chance de se tromper, mais tout de même 40% d’avoir raison…
Pour avoir un résultat significatif, il suffirait d’augmenter la puissance de l’étude, c’est-à-dire de recruter plus de malades : Par exemple si je double la population recrutée on est déjà à près de 50%
Si je double encore, on est à 33% et si double encore à 17%. Je double encore une fois est on y est presque 5,1%. Autant dire que c’est significatif, et je n’ai multiplié mon échantillon que par 16…
Pour l’être tout à fait il faudrait donc avoir 17 fois plus de malades, soit :
102 000 au lieu de 6000.

J’arrête là le délire, mais à supposer qu’une étude gigantesque trouve encore les mêmes pourcentages avec une réduction du risque relatif (RRR) de 2,6 % ( ce qui justement est impossible à affirmer à priori), il est exact qu’elle donnerait des résultats significatifs pour la procédure en cours. Est-ce que pour autant qu’il faille appliquer toutes les procédures qui ont donné des résultats significatifs ?

Faisons un rapide calcul :
La procédure de l’étude TNT a permis de sauver 8 vies, en donnant 40 mg de prava à 3000 malades pendant plus de 3 ans, soit pour sauver la vie d’un malade dont l’âge se situe déjà entre 70 et 82 ans (Proche de l’espérance de vie d’un français moyen), 375 malades pendant trois ans. (dont 374 pour rien).
Un mois d’Elisor coûte environ 50 €
375 patients pendant 3 ans de 12 mois, cela fait 13 500 boites d’Elisor,
soit 675 000 € de statines pour prolonger la vie d’un vieillard. (Ce qui est loin, bien entendu, de résumer le prix de sa prise en charge globale sur le plan médical !)

Je n’ai rien contre le principe de dépenser beaucoup d’argent pour les personnes âgées, mais il ne faut pas être expert pour comprendre qu’il y a des façons plus efficaces et donc plus intelligentes de le faire.

Mais ce n’est pas tout. Le Docteur Atul PATHAK nous disait lors de son passage à la Réunion, à peu près ceci : (de mémoire)
« Les conclusions d’une étude ne sont valables que pour le même type de population que celle qui a été étudiée par l’étude »
Il pensait, bien entendu, aux tranches d’âge, au sexe (souvent négligé par les auteurs), à la pathologie ambiante (Diabète ou risque comparables). Nous le savons tous, et nous le pensions aussi.
Mais ce que je n’ai jamais entendu dans la bouche d’un cardiologue français, notamment ceux qui ont à charge l’enseignement, c’est cette question là :

« Les conclusions sur les traitements des cardiopathies ischémiques qui sont tirées des études internationales faites sur des populations choisies par les grands laboratoires, (avec une affinité particulière pour l’Irlande, le Royaume Unis et les pays scandinaves), sont-elles applicables à la France ? »

« ?????????
Encore un Gaulois qui va nous parler de la spécificité Française ! Marre de ces blaireaux ! »

OK, je n’en parle pas.
Nous savons cependant que le nombre de malades à traiter (pour rien) est inversement proportionnel à la prévalence de la maladie dans la population considérée.
La mortalité par cardiopathies ischémiques est-elle la même en France et dans les pays précités que privilégient les études ?
Vous trouverez la réponse dans la base de données sur la mortalité européenne qui est en ligne à cette adresse: http://www.euro.who.int/InformationSources/

J'y ai rajouté un point (x)que j'ai calculé pour la Réunion à l'aide d'un document publiée par la préfecture en 2001 sur les causes de mortalité à la Réunion, le seul que j'ai trouvé où les cardiopathies ischémiques sont bien distinguées des autres causes de mortalité cardiovasculaire:
Soit 289 pour 730 000 habitants (en 2001) = 40 pour 100 000 .
Vous verrez que c'est suffisant pour situer la Réunion en France…

Cliquez sur la carte pour comparer la mortalité par cardiopathies ischémiques dans quatre pays européens.

EPU du Dr Atul PATHAK

Mon, 24 Mar 2008 18:29:13 +0400

Premier EPU de l’année, avec le Dr Atul PATHAK qui nous propose :
Que retenir de l’information autour du médicament cardiovasculaire et métabolique en 2007-2008
Exposé sympathique et passionné par un jeune cardiologue, féru de pharmacologie.
( Docteur Atul PATHAK Service de Pharmacologie Clinique, CHU de Toulouse. Unité INSERM U 586. Il est aussi cardiologue au CHU de toulouse)

Il embraye sur un sujet qui lui tient à cœur autant qu’à moi :

La notion de critère intermédiaire.
Nous connaissons tous ça, les médicaments sont sensés apporter un bénéfice à nos patients, et les laboratoires se font fort de nous expliquer pourquoi leur produit doit être prescrit. Il leur faut un critère convainquant du type : mon produit fait baisser la tension, ou fait baisser le LDL cholestérol, ou fait monter le HDL cholestérol, ou fait maigrir, ou évite de faire des accidents coronariens ou prévient l’insuffisance cardiaque.
Comme on ne sait pas encore ressusciter les morts, on a besoin de ces critères intermédiaires pour voir si nos traitements sont efficaces : On doit vérifier qu’on atteint bien nos critères parce qu’on ne peut pas attendre de voir si le malade ne meurt pas !
Et c’est là qu’on doit être exigeant avec les études : si on peut toujours vérifier l’action sur le critère témoin, c’est aux études d’apporter la preuve que la façon d’atteindre ce critère avec un produit, entraîne un bénéfice réel chez le patient, et si possible meilleur que le produit concurrent.
Et de citer le TORCETRAPID, produit développé par PFIZER pour faire monter le HDL cholestérol, paramètre réputé pour protéger de l’athérome et être responsable de la longévité des juifs Ashkénazes.
Associé à l’ATORVASTATINE qui fait baisser le LDL cholestérol, PFIZER et nombre d’investisseurs espéraient bien faire un tabac. Manque de chance, le produit s’avère délétère, et peu importe le mécanisme (il ferait monter la tension ?), malgré une modification de tous les paramètres lipidiques dans le bon sens (LDL et TG en baisse, HDL en hausse), Les patients meurent plus et l’athérome carotidien progresse plus vite. Exit le TORCETRAPID avec une perte de 800M de $ pour PFIZER.
On nous cite encore l’étude FIELD dont j’ai déjà parlé dans un autre post
Et l’étude CORONA qui montre que les statines n’améliorent en rien le pronostic des IC d’origine coronarienne.
En ce qui me concerne, Atul PATHAK prêche à un converti.

Polémique 1 :

Pourtant, la première polémique naît quand je relève sur sa diapo de conclusion que le critère essenteil doit être :
La diminution de la morbi-mortalité d’origine cardiovasculaire.
Je suggère qu’il faudrait dire tout simplement La diminution de la morbi-mortalité.
Il l’admet mais prétend que ce n’est pas possible « car les études ne sont pas faites pour ça ».
Je maintiens que pour le médecin c’est indiscutablement le critère essentiel et il n’y en a pas d’autre (sauf peut-être la qualité de vie).
Il se lance alors dans de longues explications techniques pour expliquer que les effets néfastes sur la mortalité ne surviennent que tard et que la durée des études sont trop courtes pour les appréhender. Je ne sais plus comment il en est arrivé à citer l’étude PROPER, comme une étude bien faite (Prava/placebo sur près de 6000 patients agés à risque coronarien élevé), qui n’était destinée qu’à évaluer les évènements coronariens.
Or justement, l’étude PROSPER est de ces études que j’ai collectées pour un prochain post sur la façon dont nous sont présentées les études sur les statines : Si en effet le bénéfice sur les évènements coronariens est significatif, la mortalité globale est identique, la survenue des AVC est identique, et la survenue des cancers est significativement plus élevée de 25%.
Il est alors reparti sur longue argumentation pour dire qu’on ne pouvait pas affirmer qu’il y avait plus de cancers sous statines parce que les études ne sont pas faites pour ça et qu’une grande étude allait sortir bientôt qui prouverait le contraire !
A ce stade, on sent l’assistance s’impatienter et il faut vite parler d’autre chose : J’ai promis que j’exprimerai mon désaccord sur mon blog. En fait, on en a reparlé après son exposé et nous sommes tombés d’accord en Cinq minutes :
Que les cancers qui mettent longtemps à s’exprimer ne puissent pas être comptabilisés dans les études, c’est une évidence, et heureusement pour les labos, ce facteur tend à minimiser cette complication : Aucun labo ne va investir 20 ans d’études pour montrer que son produit peut induire un cancer !
Mais quand malgré cet effet de latence, les cancers observés sont déjà significativement plus nombreux dans le délais de l’étude, on peut évidemment en tirer des conclusions.
Deux études au moins, toutes les deux avec la PRAVASTATINE, ont démontré l’induction significative de cancer :
PROSPER, justement, déjà cité : (25% de cancer en plus, significatif avec p=0,02)
CARE Sur plus de 4000 patients ne comprenant que 14% de femmes on constate la survenue d’un nombre significativement plus élevé de cancers du sein !
Comme convenu, je reparlerai des statines dans un autre post : Favorisent elles les cancers ?

Polémique 2 :

Revoilà les pressions pulsées qu’on nous sort sur une diapo comme facteur de risque vasculaire, reconnu par les sociétés savantes.
Pour ceux qui ne le sauraient pas, j’avais écrit en novembre 2001 un petit texte ironique que vous trouverez ici :
« Le mirages des corrélations ».
C’était à la suite d’un congrès en Métropole où un professeur parisien revenait tout retourné de l’AHA et nous annonçait les extraordinaires études qu’il avait retenues avec la contribution reconnue d’une équipe parisienne, montrant les indiscutables corrélations qu’il y avait entre une nouvelle notion « la pression pulsée », mise en évidence par d’éminents chercheurs (« dont l’équipe parisienne que je salue ici… ») très étroitement corrélée aux complications cardiovasculaires. En néophyte enthousiaste, il considérait que c’était indiscutablement une grande découverte qui allait révolutionner notre pratique. Je trépignais sur mon siège et j’ai fini par trouver une pause pour placer ma question :
« Monsieur le professeur, pensez-vous que la majoration de la différentielle tensionelle que vous appelez la pression pulsée, soit la cause ou la conséquence des complications artérielles ? »
Il y a eu un silence (Francis était à mes cotés, il vous le confirmera sûrement) et l’orateur me remercia pour cette « bonne question ». Puis il bafouilla pendant cinq minutes (« Vu d’un coté,… d’un autre coté…) pour finir par reprendre ce qu’il avait déjà dit sur les corrélations et terminer brusquement par un « …je vous prie de m’excuser car j’ai un avion à prendre, mais je suis sûr que vous pourrez continuer de discuter de cette passionnante question sans moi ! » ce que personne ne fit.

Sept ans après, le terme s'est imposé dans la spécialité. Cependant en voyant les pressions pulsées dans la liste des facteurs de risque, les objections ne sont pas venues de moi, mais de nos confrères : L’un demanda pourquoi appeler « pression pulsée » ce qu’on appelait plus clairement avant « Pression différentielle » ou « différentielle tensionnelle » et qui nécessite désormais une explication : « La pression pulsée, c’est la différentielle tensionelle », parce que les mots sont employés à contre sens. Aucune justification possible bien entendu, (Atul PATHAK en convient), si ce n’est que c’est le jargon qu’ont choisi les chercheurs branchés, comme les ados qui parlent le verlan pour ne pas qu’on comprenne trop ce qu’ils disent.
L’autre suggéra que la dite « pression pulsée » lui semblait plus un marqueur de risque qu’un facteur de risque. Ne fallait-il pas distinguer les deux ?
J'ai donc pur constater que certains confrères partageaient mon analyse. (Qu’ils aient ou non lu mon texte).
Par contre notre Docteur PATHAK, n’avait pas prévu la charge et défendait mordicus sa diapositive émanent du consensus des sociétés de cardiologie. Quand j’ai voulu en rajouter en disant que « facteur de risque » impliquait la notion de causalité, que des corrélations seules ne permettent pas d’affirmer, il me dit que je jouais sur les mots, et m’asséna l’argument d’autorité des sociétés savantes.
Dans le domaine de la connaissance, j’ai le plus grand respect pour les faits, et je suis prêt à changer d’opinion si on me donne des arguments convaincants.
Sous réserve d’inventaire, j’ai aussi, en général, du respect pour les personnes.
Mais en ce qui concerne les opinions, je n’ai aucun égard pour l’argument d’autorité, qu'il émane d'un organisme officiel ou de quelque autorité que ce soit, scientifique, religieuse ou prétendument divine!
A tout prendre, je préfère encore qu’on me trouve insolent.
Je conviens que de telles présentations ne se prêtent pas à trop de polémique et que notre jeune conférencier était plutôt ouvert à la discussion.
Néanmoins je ne renie pas un seul mot de ce que j’avais écrit il y a 7 ans :

Le premier sens de facteur est « celui qui fabrique ». A la poste, c’est celui qui apporte le courrier et dans un produit (de facteurs), c’est un élément constitutif (du produit).
La formation d’un cyclone est un facteur de pluie et de vent, mais le retour des cigognes (en Alsace) ne fait que témoigner du retour des beaux jours.
On sait depuis longtemps que les personnes âgées ont souvent une forte différentielle dès lors que leurs artères sont rendues rigides par l’athérosclérose. C’est une conséquence, et non une cause, et c’est ce dont témoignent les corrélations. Appeler cela un « facteur » ce qui est un « témoin ou un critère » est un contre-sens du même ordre que l’adoption du terme « pression pulsée ». Il favorise la confusion, non la connaissance.

Ceci étant dit, cela n’exclut pas que la perte de l’élasticité artérielle soit un facteur délétère et d’auto-aggravation comme la plupart des complications vasculaires. J’en suis même persuadé car ayant travaillé dans les forages où les tuyaux sont en acier et les pompes pulsatiles, je sais qu’il est indispensable d’amortir les « pulsations de pression» qui se propagent dans les pipe-lines et sont d’autant plus délétères que les circuits sont conséquents. Cela impose de mettre de gros ballons d’acier branchés sur les circuits de façon à ce que le liquide (incompressible ) soit mis en contact avec une masse d’air (compressible) par l’intermédiaire d’une membrane élastique pour absorber les ondes de pression, (rôle qui est joué par la compliance de nos artères).
La pompe (le cœur) engendre un débit. Le circuit (artériel) engendre les ondes de pression (systolo-diastoliques) qui sont donc totalement dépendantes des caractéristiques mécaniques du circuit. (et non l’inverse). Mais il est clair que si les amortisseurs sont défaillants (par l’athérosclérose), ça va casser quelque part…

(Pour une définition des concepts de facteurs de risque et de marqueurs de risque, vous pouvez voir le cours de l’université de Rennes
http://www.med.univ-rennes1.fr/resped/s/cardio/fdr/fact_risq.htm#freq
La pression pulsée y est classée avec l’épaisseur intima-média dans les marqueurs de risque, prédictifs (et non facteurs) d’évènements cardio-vasculaires ultérieurs. )

Polémique 3 :

Le docteur PATHAK insiste sur l’importance d’une diastolique élevée comme facteur de risque composante de l’HTA. Je lui fais remarquer que cela est contradictoire avec la prise en considération de la pression pulsée. Il ne voit pas pourquoi.

Explication :
Prenons un exemple d’HTA:
Est-il préférable d’avoir 16/10 ou 16/9 ?
Si vous craignez l’effet néfaste d’une diastolique élevée, il vaut mieux avoir 16/9
Si vous craignez l’effet néfaste d’une forte différentielle (pression pulsée), il vaut mieux avoir 16/10.
C’est contradictoire : où est la vérité ?
Je croyais que la mode de la diastolique « plus dangereuse que la systolique était abandonnée ». Rien ne permet de l’affirmer et pour les mêmes raisons que ci-dessus, les éventuelles corrélations ne prouvent rien. Mais pour une systolique donnée, si les complications sont plus nombreuses quand la diastolique est basse (forte différencielle), c’est qu’elles le sont moins quand elle est haute (faible différentielle). Je trouve ça évident.

Ce que j’en pense ?
J’ai une conception totalement mécaniste de la chose : La pression est une contrainte mécanique d’autant plus importante qu’elle est élevée : C’est donc la systolique qui compte car responsable du pic de contrainte. L’intégrale de pression, (disons la pression moyenne) joue un moindre rôle. (Mais ce n’est là que mon avis).
Personnellement, je ne tiens compte que de la systolique : Au fil des ans, la diastolique descend d’elle-même quand les artères vieillissent (et ce n’est pas de bon pronostique).
Une réserve cependant : La tachycardie qui est, tout comme la pression, une source délétère de contraintes mécanique et accessoirement d’élévation de la diastolique. Il y a belle lurette qu’on sait que la fréquence cardiaque est corrélée avec morbi-mortalité cardio-vasculaire (par exemple, dans l’étude de Framingham, le risque de mort subite est 6 fois plus élevé chez l’homme dont la fréquence cardiaque est > 88, par rapport à celui dont la FC est < 65 / min). ce lien existe aussi avec la mortalité globale (un seuil critique a pu être fixé à 84 / min par la NHANES Study: Malgré tout le respect que j'ai pour cette savante organisation, je ne crois pas trop à l'existence d'un seuil, mais il se peut que la corrélation ne soit pas linéaire).
Ces données ont également été observées dans la population française, même après ajustement sur les autres facteurs de risque : une augmentation de 20 bpm majore le risque coronarien de 50 % et le risque de mortalité cardio-vasculaire de 40%
(source : http://www.med.univ-rennes1.fr/)
Néanmoins la fréquence cardiaque ne figure toujours pas dans la liste des facteurs de risque et il y a eu ces dernières années une véritable campagne anti-bétabloquants orchestrée par les laboratoires pour caser leurs ARA2. (J’ai déjà écrit sur ce thème: « L’imposture en médecine » à propos de l’étude LIFE et l’analyse du procédé :(« Etude StroumpfLIFE »)

Pour en revenir aux sociétés savantes, les deux sociétés Européennes (ESC et ESH) ont complètement fait disparaître les béta-bloquants du traitement de première intention de l’HTA ! Il ne sont préconisés qu’en cas : d’infarctus, d’angor, d’insuffisance cardiaque, de FA … et de grossesse ! Et encore, un célèbre conférencier (quasiment professionnel des congrès) me demandait il y a quelques temps si je donnerais un béta-bloquant à un coronarien qui va bien, au risque de le rendre impuissant ! (La réponse était télécommandée, mais j’ai mal répondu…)
Or de quoi meurent nos hypertendus ? De maladie coronarienne ou d’insuffisance cardiaque pour la plupart. Les béta-bloquants y sont incontournables. Par ailleurs, dans la phase « pré-hypertensive », une fréquence cardiaque élevée est un facteur de risque indépendant de développer une hypertension artérielle (HTA).(Etude IPC « Journal of Hypertension » 1999 ; 17 : 1671-1677)
Où est l’erreur ?

Il est bien évident qu’il n’y a aucun rapport entre les efforts publicitaires des firmes commerciales et les avis éclairés et indépendants des experts qui nous conseillent au travers des sociétés savantes.
Il n’y a guère que les américains, avec leur mauvais esprit qui pourraient penser autrement !

Le New York Times par exemple (cité par les DAM sur les médicaments) :

« une commission gouvernementale mène des investigations aux USA pour élucider les relations partenariales entre 2 associations médicales, l’AHA (American Heart Association) et l’ACC (American College of Cardiology), et les laboratoires pharmaceutiques MERCK (MSD) et SCHERING PLOUGH (S-P) qui commercialisent l’ézétimibe (EZETROL® et INEGY® en France), après que ces 2 associations aient recommandé aux patients sous INEGY® de ne pas arrêter leurs traitement, sans consulter leurs médecins…   L’AHA a reçu une subvention de près de 2 millions de dollars de la part de MSD et S-P, et l’ACC est également subventionnée. »

ref :
1. The New York Times le 14 janvier 2008 « Drug Has No Benefit in Trial, Makers Say » (Les fabricants font savoir que le médicament a été sans effet dans un essai thérapeutique) : http://www.nytimes.com/2008/01/14/business/14cnd-drug.html?ei=5088&en=181407...
2. The Wall Street Journal le 15 janvier 2008 « Study Deals Setback to Cholesterol Drug » (L’étude qui rapporte un inconvenient du medicament anticholestérol) : http://online.wsj.com/public/article_print/SB120031937098988415.html

Pour ceux qui l’ignorent, c’est de l’étude ENHANCE qu’il s’agit. Par courtoisie, je n’ai pas interrogé notre conférencier sur cette étude alors que lui et nous, étions justement invités par MSD. Mais j’ai noté qu’il n’en avait pas parlé spontanément et je le lui ai fait remarqué après sa conférence. (Il m’a affirmé qu’il n’aurait eu aucun problème pour me répondre. Donc, acte !)
Je serai de toutes façon amené à en parler dans ce blog.

Polémique 4 :

On ne pouvait pas ne pas parler de l’étude COURAGE dont j’ai déjà parlé ici en fin d’année dernière, et qui est un véritable Tsunami dans le monde de l’interventionnel :
« Il n’y a aucun bénéfice à revasculariser les coronariens stables, que ce soit par chirurgie ou par angioplastie. Le traitement médical optimisé, fait aussi bien seul, que quand on lui associe une revascularisation. »
Or cette pratique représente 80% des actes des angioplasticiens en France comme aux Etats Unis.
La bonne question est venu bien entendu de Christophe POUILLOT qui a fait remarqué qu’il y avait des sous études qui montraient que dans certains cas la revascularisation pouvait être favorable.
Le docteur PATHAK n’étant pas cardiologue interventionel, il n’a fait que souligner la grande pertinence de la question de notre ami Christophe, (« Une très, très bonne question ! ») mais sans s’avancer davantage.
Il est certain que les angioplasticiens du monde entier ne vont pas rester sans réagir et que cette étude sera encore épluchée dans tous les sens.

Une sous-étude chez 314 patients (14% de l’étude COURAGE) suivis par scintigraphie myocardique de reperfusion a montré que la diminution de la charge ischémique après angioplastie était plus fréquente que sous le traitement médical seul (entre 6 et 18 mois) .
Or la diminution des lésions ischémiques pourrait avoir un impact sur la douleur et s'accompagner d'un pronostic amélioré.
Reste à savoir si la différence persiste à plus long terme quand on sait que l’étude montre que le seul effet net de la revascularisation a été de diminuer faiblement mais significativement la fréquence des crises angineuses à 1 et à 3 ans malgré une moindre utilisation des médicaments anti-angineux. Mais, cette différence avait disparu à 5 ans.

Affaire à suivre donc. Si Christophe POUILLOT le souhaite, (ou un autre cardiologue interventionnel), j'insérerai avec plaisir son analyse et son point de vue sur ce blog , comme ceux de tout confère qui voudrait s’exprimer.

Les autres sujets :

N’ont pas soulevé de question :
• Le point sur les NABAN et l’obésité, tout le monde est sans doute du même avis : mission impossible…

• Le PRETERAX dans le diabète : Il faut faire baisser la TA des diabètiques, même s’ils ne sont pas hypertendus. C’est l’étude ADVENCE (même population que l’étude HOPE), dont j’ai parlé dans ce blog au mois de septembre dernier.

• Etude REVERT sur les béta-bloquants : Chez les patients ayant un dysfonctionnement VG assymptomatique, le METOPROLOL améliorerait la FE ? (Je n’ai trouvé nulle part trace de cette étude sur Internet)

• Inefficacité des statines dans l’insuffisance cardiaque (Essai CORONA avec la ROSUVASTATINE) déjà citée.

• Béta bloquants utilisable dans l’insuffisance cardiaque :
Carvedilol, Metoprolol, Bisoprolol, Nebivolol
Le dernier, mis en italique (par le Dr PATHAK), parce qu’il n’a pas d’effet sur la mortalité. Il ajoute : peu ou pas d’étude de comparaison directe.
J’ajouterais qu’une étude démontre la supériorité du Carvedilol sur le Metoprolol : (Lancet2003;362:7-13), mais entachée de conflits d’intérêt et de biais de protocole (Utilisation du tartrate à effet rapide au lieu du succinate de Metoprolol) .

• Quelques rappels sur l’HTA qui souligne la relation linéaire entre HTA et risque CV.
• L’intérêt des mesures ambulatoire en raison des HTA masquées ou du facteur émotif.
• Les 11 positions de l’ ESC et de l’ESH sur le choix d’un anti hypertenseur selon le contexte (que je me garderai bien de reproduire ici)
• Les particularités de l’HTA du diabétique.

Conclusion :
Merci Docteur Atul PATHAK, nous espérons bien vous revoir l’année prochaine pour de nouvelles actualités et de nouvelles polémiques!

Allergie à l'iode et cordarone

Sat, 15 Mar 2008 23:23:14 +0400

Un médecin me demandait cette semaine si sa mère qui était "allergique à l'iode" pouvait prendre de la cordarone prescrite par son cardiologue.
La réponse est oui, sans aucune ambiguïté, mais c'est peut-être l'occasion de rappeler que les allergies (redoutables) aux produits iodés ne concernent pas vraiment l'atome d'iode, mais les molécules porteuses, qui sont toutes différentes.

J'ai inséré ci-dessous un article du BIP (Bulletin d'Informations Pharmacologiques) paru en juillet 2005 qui l'explique avec autorité et compétence.

L’ allergie a l’iode existe-t-elle ?
(M. Desplas)
De nombreux patients sont étiquetés «allergiques à l’iode». Une revue récente de la littérature permet de faire le point. L’incidence des réactions graves aux produits de contraste iodés (PCI) est probablement sous-estimée (100 à 600/an) entraînant 6 à 12 décès en France (enquête INSERM 1996). Une étude prospective japonaise portant sur 330 000 patients ayant suivi un examen radiologique avec un PCI rapporte une incidence de réactions graves (collapsus cardiovasculaires, arrêts cardiocirculatoires) de 0,15 %. Les réactions immédiates peuvent être de type allergique (Ig-E médiées), non- immunoallergiques (histaminolibération), ou encore imputables à la structure physicochimique, (et donc à l’osmolarité), des PCI.
L’épitope n’a pas été identifié mais ne correspond pas à l’atome d’iode : il apparaît donc inapproprié de parler d’allergie à l’iode. De plus, il n’existe pas a priori d’allergie croisée entre les divers produits de contraste.
Dans les antiseptiques iodés (povidone iodée, teinture d’iode, solution de Lugol…), l’épitope de la réaction anaphylactique à la povidone est situé dans la molécule, mais en aucun cas dans l’iode.
Aucune publication ne fait état de réactions d’hypersensibilité avec la teinture d’iode ni la solution de Lugol.
Aucun cas d’hypersensibilité immédiate n’a été rapporté avec l’amiodarone, y compris chez les patients « allergiques à l’iode ».
Le diagnostic d’allergie à un médicament iodé impliquera l’éviction définitive de celui-ci et non la contre-indication de l’ensemble des médicaments iodés.

Source: Cet article est un extrait du bulletin d’Informations du Service de Pharmacologie Clinique et du Centre de Pharmacovigilance du CHU de Toulouse. (BIP 2006, 12 (2))

Transparence des études

Sat, 15 Mar 2008 22:03:38 +0400

Prudence vis-à-vis des études financées par les firmes pharmaceutiques !

J.L Montastruc (Revue 2006)

Des auteurs danois concluent à la « moindre transparence » des travaux supportés financièrement par les firmes pharmaceutiques par rapport aux essais indépendants. Dans la base de données Cochrane, ils ont sélectionné 24 méta analyses comparant 2 médicaments puis les ont appariés avec 24 autres études sur les mêmes médicaments : 8 subventionnées par les firmes, 9 sans sponsor déclaré et 7 autres sans support financier. La qualité méthodologique des études financées par l’industrie a reçu une note médiane de 3/7, celle des travaux indépendants de 7/7. Les études indépendantes discutent plus souvent les possibilités de biais. Les revues industrielles concluent toutes à l’intérêt sans réserve du médicament étudié. Au contraire, les travaux sans support financier industriel ne concluent jamais favorablement (malgré une efficacité moyenne identique) ! (BMJ 2006, 333, 782).

Source: Cet article est un extrait du bulletin d’Informations du Service de Pharmacologie Clinique et du Centre de Pharmacovigilance du CHU de Toulouse:
Bulletin 2006, 13, (4), 22-28

Statines et rabdomyolyse

Sat, 15 Mar 2008 21:43:19 +0400

Facteurs de risques favorisant la survenue de rhabdomyolyse sous simvastatine et atorvastatine
N. Tavassoli

La rhabdomyolyse, forme la plus grave des atteintes musculaires aiguës, est un effet indésirable (EI) rare des inhibiteurs de l'HMGCoA réductase (statines). Une étude australienne publiée dans Drug Safety (2006, 29, 1061), s'est intéressée aux facteurs de risque de rhabdomyolyse sous atorvastatine (Tahor®) ou simvastatine (Zocor®), les 2 statines les plus utilisées en Australie. Cette étude a été réalisée à partir des données de la notification spontanée à l'ADRAC (Australian Adverse Drug Reactions Advisory Commitee). Parmi les 96 et 39 rhabdomyolyses déclarées respectivement sous simvastatine et atorvastatine depuis leur commercialisation, 95 et 34 étaient associées à au moins 1 facteur de risque.
Les plus fréquents étaient l'association à des médicaments présentant le même EI (le plus impliqué était le gemfibrozil Lipur®)
ou à des inhibiteurs du CYP3A4 (qui diminuent leur métabolisme hépatique ; les plus impliqués étaient le diltiazem Tildiem®
ou la ciclosporine),
l'âge supérieur à 70 ans,
la posologie élevée (supérieur à 30 mg pour la simvastatine ou supérieur à 80 mg pour l'atorvastatine)
et le diabète de type 2.

Source: Cet article est un extrait du bulletin d’Informations du Service de Pharmacologie Clinique et du Centre de Pharmacovigilance du CHU de Toulouse. (BIP 2007, 14, suppl. 1, 1-7)
Retenu en 2005 (même source):

• L'augmentation de la fréquence des atteintes musculaires graves sous rosuvastatine CRESTOR® (notamment à des doses élevées supérieures à 20 mg et/ou en association avec un fibrate).
• La description de myalgies, rhabdomyolyse, hépatites avec l'hypolipidémiant, inhibiteur de l'absorption de cholestérol, ezetrol EZETIMIBE®.

Statines et déficit cognitifs

Sat, 15 Mar 2008 20:34:19 +0400

Statines : amélioration ou aggravation des fonctions cognitives ?
H. Bagheri

Le bénéfice présumé des statines dans la prévention de la maladie d’Alzheimer a été largement discuté ces dernières années. Par ailleurs, plusieurs cas rapportent la possibilité de déficit cognitifs chez les patients exposés aux statines et la publication récente de 2 cas renforce la suspicion de lien de causalité entre perte de mémoire et exposition aux statines (Ann Pharmacother 2006, 4, 1880 et Pharmacotherapy 2006,8,1190).
1. Le premier concerne un patient de 64 ans présentant des difficultés cognitives une semaine après l’instauration de la simvastatine (40 mg/j) avec perte de 3 points à l’échelle MMSE (Mini Mental State Exam). Ceci a motivé l’arrêt de la statine avec amélioration dans les semaines suivant l’arrêt. Cependant, la réintroduction de la simvastatine à dose plus faible (20 mg) a de nouveau entraîné la même symptomatologie, 2 semaines après le début, motivant l’arrêt définif de la simvastatine et la guérison du patient.
2. Le second cas concerne un patient de 53 ans, sans antécédent, présentant une confusion et perte de mémoire 5 jours après le début de la rosuvastatine (10 mg/j) avec aggravation progressive (incapacité de travailler, s’habiller, conduire…). L’arrêt de la rosuvastatine a permis une amélioration en quelques jours.

L’origine médicamenteuse incluant les statines doit être désormais évoquée devant tout déficit brutal de la cognition.

Source: Cet article est un extrait du bulletin d’Informations du Service de Pharmacologie Clinique et du Centre de Pharmacovigilance du CHU de Toulouse. (BIP 2007, 14, suppl. 1, 1-7)

Etude FIELD et autres échecs

Sun, 17 Feb 2008 18:05:08 +0400

L’élévation des triglycérides est considéré comme un facteur de risque vasculaire et les fibrates, sont les molécules les plus prescrites pour les faire baisser.
Cependant en 1999, le Clofibrate (LIPAVLON) a été retiré du commerce.
Le doute s’était installé et une méta-analyse d’essais thérapeutiques randomisés publiés entre 1996 et 2004 a pris pour objectif d’évaluer l’efficacité et la sécurité de ces traitements.
Etaient concernés : bézafibrate, ciprofibrate, clofibrate, fénofibrate et gemfibrosil. (je passe sur les mêmes tests qui concernaient l’acide nicotinique, molécule inutilisable en raison des flushs survenant dans plus de 2 tiers des cas )
Plus de 14 000 patients provenant de 50 essais ont permis d’évaluer les effets lipidiques moyens :
♦ Le cholestérol baisse (>10%)
♦ Le HDL augmente tout autant (10%)
♦ Le LDL baisse aussi (8%)
♦ Et surtout les TG chutent (37%)

Résultat : les évènements coronariens baissent de 25% en moyenne (p<0,001), mais sans réduction du risque de DC coronarien et encore moins des DC toutes causes.
Que peut-on en déduire ?

L’étude FIELD va préciser les choses :
Près de 10 000 patients ayant un diabète de type 2 et une cholestérolémie totale < 2,5 g/l (6,6 mml/l) sont mis sous fenofibrate (LIPANTHYL ).
Etude en double aveugle contre placebo suivis 5 ans :
L’action sur les lipides est encore favorable, quoiqu’elle diminue avec le temps :
♦ Le cholestérol baisse (11 puis 7 %)
♦ Le HDL augmente (5 puis 1 %)
♦ Le LDL baisse aussi (12 puis 6 %)
♦ Et surtout les TG chutent (29 puis 22 %)
Et que deviennent les malades ?
Pour ne pas être totalement négatif, on dira que si on compte tous les évènements cardio-vasculaires, on en a un peu moins dans le groupe fenofibrate.
Mais si on regarde les choses sérieuses, sans parler d’un nombre significativement supérieur de pancréatite et d’embolies pulmonaires, on a :
♦ Plus de décès coronariens (19%)
♦ Plus de décès cardiovasculaires (11%)
♦ Une mortalité globale supérieure : (11%)

Que ceux qui prescrivent encore du LIPANTHYL, m’expliquent leur démarche intellectuelle !

samedi 15 mars 2008
voici la conclusion de Jean Louis MONTASTRUC, chef du service de pharmacologie médicale de Toulouse, à la question:
Reste-t-il encore une place aux fibrates?
"Ainsi, pas plus que le gemfibrozil Lipur® ou le clofibrate (ex Lipavlon®), le fénofibrate n’a démontré d’efficacité sur le seul critère intéressant nos patients : la mortalité totale. Un bel exemple de Pharmacologie, distinguant des effets biologiques sur des critères « intermédiaires » (ici les triglycérides) et l’action attendue sur un critère clinique « pertinent ». Non, il ne reste aucune place pour les fibrates en 2006 ! "

Encore un petit mot pour la tentative louable par le labo PFIZER d’essayer d’augmenter le HDL cholestérol avec un nouveau produit, le TORCETRAPID :
L’augmentation du HDL était spectaculaire ( 61 %) mais l'étude a été interrompue prématurément en raison d'une majoration significative des décès et autres événements vasculaires.
Encore une mauvaise pioche, mais il y en aura d’autres. Le HDL est en fait un ensemble très hétérogènes de corps chimiques qui n’ont pas tous les mêmes propriétés. (HDL1, HDL2 et HDL3 par ordre de taille …) Les chimistes n’ont sûrement pas dit leur dernier mot !

Enfin, pour rester dans la gamme des échecs retentissants, nous reparlerons de l’étude ENHANCE sur l’INEGY, association de simvastatine et de Ezétimibe du laboratoire MERCK, qui, tout en faisant baisser de façon nettement plus importante le LDL cholestérol que la simvastatine seule, n’améliore pas et peut-être même aggrave le marqueur de risque étudié, l’épaisseur intima-média (EIM)
Faut-il encore prescrire de l’INEGY ?
Quand l’alerte est donnée aux USA, (par le New York times), l’AHA publie un communiqué (le 15 janvier dernier), pour appeler les patients à ne pas interrompre leur traitement sans avis médical.
Début février, un des dirigeant d’un des deux labo associés (Shering-Pough) vend pour 28 millons de $ de ses titres…alors que l’AHA et l’ACC feraient l’objet d’une enquète pour conflit d’intérêt avec les deux laboratoires concernés.

Décidément, le vivant est bien le domaine de la complexité !

Protocole antiagrégants de Sainte Clotilde

Sun, 10 Feb 2008 21:45:41 +0400

Sainte Clotilde, le 31/01/2008

Madame, Monsieur le Cardiologue

0108/PCSV

Cher (c) ami (e),

Un certain nombre d'entre vous, nous ont fait remarquer, à juste titre, le manque d'harmonisation, des différents cardiologues de notre équipe, quant à la prescription d'antiagrégant plaquettaire post stenting, coronaire.

Après discussion et accord, entre les associés de I'Unité de Cardiologie Diagnostique et Interventionnelle de la CSC, nous vous proposons 1'attitude suivante

1/ Clopidogrel.
Dose de charge phase aigu d'lnfarctus 100 mg (4 comprimés).
Dose de charge avant angioplastie (primaire ou programm6e) 600 mg (8 comprimés).

Doses d'entretien : un certain nombre de patients semblent plus à risque de thrombose de stent : patients diabétiques ; insuffisants rénaux chroniques ; stenting de bifurcation; longueur de stent implanté > à 40 mm
Chez ces patients, nous proposons 1'attitude suivante :
Clopidogrel doses d'entretien A 150 mg/j pendant 1 mois puis 75 mg/j
Tronc commun de la coronaire gauche 150 mg/j pendant 1 an.
Patients poids > 80 kg : 150 mg/j ?

Durée du traitement antiagrégant plaquettaire (selon les recommandations de la Haute Autorité de Santé).
Post syndrome coronarien aigu avec ou sans sus décalage du segment ST : Aspirine et Clopidogrel durant 12 mois puis Aspirine seule.
Post stent nu (BMS) :Aspirine et Clopidogrel pendant 6 semaines puis Aspirine seule. Post stent actif (DES) : Aspirine + Clopidogrel durant 1 an puis Aspirine seule.

2/ Aspirine
Concemant les doses d'Aspirine, les demi~res publications, ainsi que les communications orales des Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie (Janvier 2008) et High Tech (Janvier 2008 5 Marseille), montrent qu'un certain nombre de patients (Jusqu'à 30 % des patients diab6tiques), pourraient présenter une réponse plaquettaire ~< inadaptée ou <~ être de mauvais répondeurs à l’aspirine et/ou au Clopidogrel

Jusqu'à un tiers des patients diabétiques, présenteraient une réponse inadaptée à l’aspirine à la dose de 75 mg/j.
Aprés discussion et consensus des cardiologues de I'UCDI, nous proposons la dose de 160 mg/j en entretien, seule ou associée au Clopidogrel.

Nous savons tous, que la cardiologie est une discipline en évolution rapide et constante, nous obligeant constamment à modifier nos attitudes thérapeutiques...

En espérant ainsi, contribuer à la prise en charge optimale de nos patients, nous vous adressons, cher ami, 1'assurance de nos sentiments les meilleurs.

PS:
Cette lettre a été scannée avec reconnaissance optique de caractères et il peut y avoir des erreurs. Si c'était le cas, je remercie les auteurs de bien vouloir me le signaler.

Quand il ne faut pas traiter l'obésité

Fri, 25 Jan 2008 22:55:05 +0400

La mise sur le marché du RIMONABAN (ACOMPLIA°) destiné à traiter l'obésité relance les indications du traitement de l'obésité. Les contre indications de l'ACOMPLIA sont une chose (risque suicidaire sur terrain prédisposé), les non indications en sont une autre.
Le Laboratoire SANOFI se contente d'exclure les moins de 18 ans, les syndromes dépressifs et les insuffisance hépatique et cible le surpoids à un IMV>27kg/m, et bien entendu l'obésité à un IMC>30kg/m2 .
Outre le fait que le risque n'est vraiment corrélé qu'à la graisse viscérale, déterminée au mieux par le rapport taille/hanche (voir ici), il existe des cas où il faut s'abstenir de faire maigrir les patients. Ce sont:
• L'insuffisance cardiaque.
• Après un infarctus du myocarde
• Les personnes âgées.
Il y a donc un renversement d'attitude à avoir entre la prévention et la maladie constituée.
Dans l'insuffisance cardiaque, la mortalité toutes cause confondue évolue linéairement de façon inverse à l'IMC jusqu'à des valeurs élevées d'IMC (35)
Dans l'étude DIGITALIS, (7767 patients en IC), les risques relatifs par rapport au patient de poids normal (risque 1), sont respectivement de 0,88 pour le patient obèse, 0,81 pour les patients en surpoids, 1,21 pour les patients de faible IMC.
De nombreuses études confirment ces données dans l'insuffisance cardiaque (plus de 30 000 patients): SOLVD, V-HeFT II, Elite II, Copernicus, DIG, CIBIS II, COMET, CHARM, Val-HeFT,
et dans l'IDM OPTIMAAL, CONSENSUS II, 4S où la perte de poids ressort comme facteur indépendant de mortalité, tandis que le gain de poids n'affecte pas le pronostic.
Ces données ont été rappelées à Vienne à l'ESC 2007 par le Dr Stephen ANKER qui explique:
« l'obésité constitue en soi une réserve d'énergie. Mais surtout, les lipides protègent contre l'inflammation …
Les lipoprotéines ont un rôle de piégeage (scavenger) des endotoxines circulantes.»
Pour autant, les études n'ont montré que des corrélations entre la mortalité et l'obésité constituée qui semble améliorer le pronostic. Aucune étude n'a étudié les effets d'une obésité provoquée…
Quand à l'amaigrissement, tous les résultats épidémiologiques montrent que c'est le véritable signal d'alarme. Mais il peut jouer à la fois comme cause et comme simple marqueur, ce que d'autres études devront définir.
Selon le Pr Guillaume Jondeau (Hôpital Bichat) le phénomène n'est pas spécifique aux maladies cardiovasculaires et a également été constatée chez:
• Les personnes âgées,
• Les patients dialysés,
• Les cancéreux,
• Les sidéens,
• Dans le contexte des maladies pulmonaires obstructives chronique
• Dans la polyarthrite rhumatoïde.

En conclusion, il faut traiter les obèses pendant qu'il est encore temps, c'est à dire avant qu'ils ne soient vraiment malades. Ensuite, c'est sans doute trop tard.
Dans mon expérience, je dois dire que c'est le domaine où l'échec est la règle.
Est-il vraiment possible de faire changer sa culture alimentaire à un adulte devenu obèse? Si on n'est pas assez motivé pour le faire à 20 ans, peut-on le devenir après 30 ans?
Les fumeurs arrêtent parfois après l'infarctus. Pour les obèses, c'est trop tard et inutile!

Note: (15 mars 2008)
La FDA n'a pas autorisé la mise sur le marché américain de l'ACOMPLIA . (C'est pourtant pas les obèses qui leur manque!)

Sources:

✴ Anker S. Congrès de la Société Européenne de Cardiologie, septembre 2007, Vienne, Autriche
✴ http://www.theheart.org/article/812153.do
✴ www.cardiometabolic-risk.org.

Resynchronisation cardiaque

Wed, 16 Jan 2008 21:20:50 +0400

Voilà un domaine qu'il faut aborder avec des pincettes! Les indications officielles en la matière sont des plus éliptiques, même si la place de la resynchronisation ventriculaire est reconnue dans le traitement de l'insuffisance cardiaque réfractaire, mais les indications "laissées à l'appréciation des experts…" (On se bombarde vite expert quand on se met à pratiquer une technique d'exception, et pour progresser, il faut bien alimenter son fond de commerce. )
On trouvera cette citation dans les recommandations 2006 pour le traitement de l'insuffisance cardiaque que j'ai déjà présenté ici.
Pour compléter, voici le résumé (abstract) sur la resynchronisation cardiaque des très officielles annales de cardiologie, ici.
(Je ne met pas le lien vers l'article complet parce qu'il faut payer 30 $ pour le lire et qu'on n'est pas plus avancé après…)
Voici provisoirement ce qu'il faut savoir:

INDICATIONS DE LA RESYNCHRONISATION
(Recommandations de l’ACC/AHA/NASPE 2002 )

Resynchronisation biventriculaire pour les patients en insuffisance cardiaque réfractaire,symptomatique:
Symptomatique:( NYHA classe III ou IV)
Sur une cardiomyopathie dilatée ou ischémique:
Avec complexes larges: QRS > 130 ms.
VG dilaté (VTDVG > 55 mm)
Et hypocontractile: ( FEVG " <35 % )

(classe IIa, niveau d’évidence A).

Ce sont les critères d'inclusion de l'étude CARE-HF financée par MEDTRONIC , qui a démontré un gain de survie chez les patients appareillés:
Suivi pendant 29 mois de 813 patients divisés en deux groupes comparables, avec une diminution de 10% de la mortalité pour le groupe appareillé et des courbes actuarielles qui montrent une majoration du bénéfice avec le temps.
Mais ces critères d'inclusion ne concernent que 10% des I C .
Par ailleurs, il y a des malades "non répondeurs" qu'on ne sait pas détecter à priori.
Rappelons que les critères "d'asynchronisme Echographique" sont sans valeur.

Etudes antérieures:

Les études MUSTIC et MIRACLE ont montré un effet sur les symptômes, mais pas d'effet sur la mortalité globale. Elles n'avaient toutefois pas la puissance statistique pour démontrer un effet sur la mortalité, comme l'a fait l'étude CARE-HF
L'étude COMPANION a retrouvé une diminution du critère combiné de mortalité et d'hospitalisation. Mais la mortalité globale n'était réduite que dans le groupe avec resynchronisation et défibrillateur (ICD.
Attendons la suite!

Indication des Antiagrégants Plaquettaires dans la prévention secondaire des accidents ischémiques artériels

Tue, 15 Jan 2008 18:31:47 +0400

Un petit tableau gracieusement envoyé par courrier par l'Assurance Maladie cette semaine (bien que daté de septembre 2007) avec au verseau le prix des spécialités correspondantes.
Ils n'ont pas tord:
Quelques soient la spécialité et la posologie d'aspirine (75 à 300 mg), les prix se situent entre 3,21 et 3,66 € par mois. (Coût Réunion)

Pour le Clopidogrel (Plavix comme chacun sait), 72,28 € / mois
Entre 3 et 72, le rapport est de 24…

Petite pique à nos confrères de la sécu: le texte est parut au journal officiel le 5 Janvier 2007 et il a fallut 8 mois pour que le texte soit "traduit en Réunionnais"! Manque de chance, le texte a été "mis à jour" en novembre et le beau tableau était déjà périmé quand nous l'avons reçu ;-))
Bien entendu, j'ai tenu compte des mises à jours de novembre ici. Elles concernent la pathologie coronaire.

Fibrillation auriculaire 2

Sun, 13 Jan 2008 21:24:39 +0400

Sortie fin 2005, l'étude ACTIVE W comparait la protection des patients en FA par le traitement classique AVK (Warfarine) et l'association Aspirine-Clopidogrel.
test de non-infériorité dans une population de patients en FA.
Au total, 6706 patients ayant deux facteurs de risque additionnels d'AVC ont reçu, soit le Clopidogrel à la posologie quotidienne de 75 mg par jour avec l'aspirine à la dose de 75 à 100 mg par jour, soit la warfarine ajustée à un INR mensuel compris entre 2 et 3.
L'hypothèse de départ était que la nouvelle stratégie préservait au moins 50 % de l'effet prouvé des AVK dans les grands essais cliniques. ACTIVE-W a été arrêtée prématurément en septembre 2005 par le Comité de Pilotage en raison d'une efficacité nettement supérieure de la warfarine.
En outre, l'association Clopidogrel-Aspirine est responsable d'un taux de complications hémorragiques nettement supérieur
Une nouvelle analyse des données, publiée dans le Journal of the American College of Cardiology a évalué d'une part si le type de FA (paroxystique ou soutenue) influait sur le risque thromboembolique.
RÉSULTAT:
Un risque absolument superposable
Enfin, comme cela avait été noté dans la publication initiale, l'association aspirine - Clopidogrel est responsable de significativement plus de complications hémorragiques que les AVK, et cela indépendamment du type de FA.
RAPPELS:
Les recommandations de la Société Européenne de Cardiologie préconisent de baser la décision d'une anticoagulation sur le risque thromboembolique global.
Plutôt que de considérer si le patient est resté en FA ou pas, il convient donc d'évaluer le score de CHAD2, pour toute décision sur la conduite à tenir.

Rappel des critères du score de CHADS2:
1. AVC ou AIT (score de 2)
2. Insuffisance cardiaque (score de 1)
3. HTA (score de 1)
4. Age >75 ans (score de 1)
5. Diabète (score de 1)

Facteurs de risque cardio-vasculaire 2

Sat, 12 Jan 2008 21:28:01 +0400

Rappelons que l'étude INTERHEART (évoquée dans le post précédent), avait révélé que neuf facteurs de risque étaient responsables de 90 % des cas de maladies cardio-vasculaires dans le monde, quelque soit le groupe ethnique ou culturel .
1. Tabagisme
2. Taux élevé de mauvais cholestérol (LDL)
3. HTA
4. Diabète
5. Obésité abdominale
6. Facteurs psychosociaux (p. ex., dépression et stress)
7. Consommation insuffisante de fruits et de légumes
8. Inactivité physique
9. Forte consommation d'alcool.
Une autre étude soir ces jours-ci (largement diffusée par les média), montrant que l'éradication de quatre des ces facteurs dus au monde de vie (activité physique, fruits et légumes, alcool, tabac) permettent de gagner 14 ans d'espérance de vie après 50 ans. (étude britannique sur 20 000 hommes et femmes)
Voici donc la recette de la longévité:
1. Ne pas fumer.
2. Une demi heure d'activité physique par jour
3. Boire peu d'alcool
4. Manger au-moins cinq fruits ou légumes par jour.
Par contre, il faut rappeler les résultats de l'étude HOPE TOO, qui est une extension de l'étude HOPE évaluant le bénéfice du RAMIPRIL à 10 mg sur le pronostic cardio-vasculaire des patients à haut risque. Cette extension, qui a été prolongée pendant 7 ans, visait à évaluer l'effet d'une supplémentation en vitamine E (400UI/J) sur le risque de cancer de d'événements cardio-vasculaires majeurs chez ces mêmes patients. Les résultats sont sans appel: aucun bénéfice n'est apporté à long terme sur l'un comme sur l'autre critère avec en plus une tendance à l'augmentation des insuffisances cardiaque.
Conclusion : le bénéfice des supplémentations vitaminiques reste toujours du domaine des supputations et en ce qui concerne la vitamine E, il est formellement réfuté par les preuves et pourrait même présenter un risque mortel en cas de posologie trop importante.
Un marqueur de risque : Le fibrinogène plasmatique:
Une méta analyse a recherché des données individuelles exploitables pendant au moins un an, pour corréler le niveau plasmatique de fibrinogène et la survenue d'événement CV majeur ou de mortalité non CV.(JAMA 2005; 294/ 1799_1809/ Danesh J et al.)
"Il existe une association forte et indépendante entre les valeurs plasmatiques de fibrinogène et le risque d'infarctus du myocarde fatal ou non, le risque d'AVC fatal ou non, le risque de mortalité vasculaire autre et le risque de mortalité non vasculaire. "
Cela ne prouve pas cependant que faire baisser le fibrinogène suffise à améliorer le pronostic. Un marqueur n'a pas obligatoirement un rôle causal. (voir à ce propos mon article sur les pressions pulsées: " Le mirage des corrélations"). Une étude sur les fibrates (étude BIP) dans la prévention secondaire des accidents coronariens avaient déjà montré une baisse significative du fibrinogène par un fibrate sans bénéfice clinique et pronostic significatif )

L'obésité

Sat, 12 Jan 2008 13:56:36 +0400

Nous savons tous de longue date que l'obésité se définit par un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m2. Cet indice qui est le rapport de la masse au carré de la taille est bien pratique:
Entre 18 et 25= Normal
De 25 à 29 = Surcharge pondérale
Au-delà de 30 = Obésité
Au-delà de 35= Obésité sévère
Au-delà de 40 = Obésité morbide.
Mais comme rien n'est simple, il se trouve que le risque cardio-vasculaire est mal corrélé avec l'IMC. En particulier, la surcharge pondérale simple (25 à 29) n'est pas associée à une augmentation de la mortalité.
L'explication serait que les "mauvaises graisses" sont les graisses viscérales et que le "bon marqueur" serait le périmètre abdominal…On nous a donc proposé ce nouveau marqueur de risque qui doit être:
Inférieur à 88 cm chez la femme
inférieur à 102 cm chez l'homme.
Malgré l'apparente précision au cm de ces indices, ils ne m'ont jamais convaincu: avoir la même valeur repère pour le tour de taille des texans américains qui font 1m 90 et pour nos créoles réunionnais d'un mètre soixante, c'est faire preuve d'un peu de naïveté. Il faut évidemment moduler cette valeur pour avoir un coefficient moins dépendant des caractéristiques individuelles.
Il semblerait que le meilleur indice soit le rapport taille-hanche. (Source Lancet 2005; Yusuf S et al.): Etude complémentaire de l'étude cas-contrôle INTERHEART sur 27 000 patients de 52 pays et étudiait le risque de survenue d'infarctus du myocarde.
Dans tous les pays du monde, la valeur du rapport taille-hanche est plus puissamment prédictive du risque d'infarctus du myocarde que celle de l'IMC: "Il existe une relation graduelle et puissamment significative entre la valeur du rapport taille-hanche et le risque d'infarctus du myocarde".
Toutes choses égales par ailleurs (après ajustement statistiques pour l'age, le sexe, la région et le tabac), le risque relatif par rapport au premier quintile était de 1,15 pour le deuxième quintile, 1,39 pour le troisième, 1,90 pour le quatrième et 2,52 pour le cinquième. Par ailleurs, ce facteur s'avère être un marqueur indépendant des autres facteurs de risque CV (diabète, dyslipidémie, tabagisme ou HTA).
L'étude INTERHEART montre des différences entre les régions étudiées, mais pour ne retenir que l'Europe il est instructif de connaître l'augmentation du risque d'infarctus pour une déviation standard de chacun des trois marqueurs:
14% pour l'IMC
25% pour le tour de taille
44% pour le rapport taille-hanche.
Y a pas photo, malgré les limites méthodologiques de l'étude, le rapport taille-hanche est bien le meilleur marqueur de risque CV. Le problème est de savoir quelle valeur de référence prendre. Wikipédia nous propose de prendre <`1 chez l'homme et < 0,85 chez la femme. (Moyenne 0,91 en Europe). Curieusement, il semblerait que l'augmentation du tour de hanche ait un effet légèrement protecteur. (Y a t'il un rapport avec le fait que les hanches des femmes soient relativement plus larges?)
Pathogénie:
Dr Jean-Pierre Després (Université Laval, Québec)
Tissu vivant, le tissu adipeux est un organe endocrinien qui sécrète de l'adiponectine et de nombreuses cytokines.
C'est l'accumulation de graisse dans les viscères qui est dangereuse sur le plan métabolique et expose à une insulinorésistance, une dyslipidémie, une HTA, un état pro-inflammatoire et un état prothrombotique.
Dr André Tchernof (Université Laval, Québec)
« Pour des raisons probablement génétiques, certains sujets subiront pour un même tour de taille une accumulation sous-cutanée de graisses (moins toxique d'un point de vue cardiométabolique) tandis que d'autres verront les graisses en excès se diriger vers le foie, le cœur et les muscles, ce qui est plus nocif »,
En la matière, l'inégalité est criante et les travaux de ce spécialiste ont mis en évidence des rapports de 1 à 11 à 12 dans les 2 sexes d'un individu à l'autre pour le niveau de graisses viscérales, que l'IMC soit ou non normal. Les désordres métaboliques découlant de cette obésité viscérale sont aujourd'hui mieux compris et on sait que le tissu adipeux, loin d'être un tissu inerte n'ayant qu'une fonction de stockage, a un rôle endocrinien.

source:
http://www.theheart.org/article/839031.do

Le Tabac

Sat, 12 Jan 2008 11:25:24 +0400

Depuis le premier janvier, il est interdit de fumer dans les lieux publics en France. Il semble que la loi ait été bien acceptée par les fumeurs eux-mêmes qui y trouveront une béquille supplémentaire pour se libérer d'une addiction qui leur coûte cher mais nuit aussi à la santé de leur entourage.
Pour une fois, il ne semble pas non plus y avoir trop de protestation parmi les diverses sensibilités politiques où tout est bon pour critiquer les prises de décisions du camp adverse. Il faut dire que le procès à charge du tabac est largement étayé et la cause est scientifiquement entendue, malgré les puissants moyens des industries du tabac qui en ont minimisé les effets. On peut en rappeler l'essentiel:
Responsable de 5 millions de décès par an dans le monde (Un toutes les 7 secondes), le tabagisme est la première cause de décès "évitable". 1/3 meurt d'une pathologie CV, soit 11% de nos patients. 60% de ces décès surviennent dans les pays industrialisés, mais la tendance pourrait bientôt s'inverser! (source: Circulation 2005 ; Ezzati M et al.)
Le tabagisme passif est démontré: Il augmente d'au moins 30% le risque d'événements coronariens. Un risque significatif existe même pour les expositions brèves. Tous les mécanismes à l'origine des complications CV (fonction endothéliale et plaquettaire, rigidité artérielle, évolution de l'athérosclérose, stress oxydatif, inflammation, variabilité sinusale, résistance à l'insuline…) sont activés de façon très sensible par le tabagisme passif. Les effets sont pratiquement aussi importants que ceux liés au tabagisme actif. (Source Circulation 2005 ; Barnoya J, Glantz SA)
Les risques coronariens sont essentiellement dûs aux troubles induits sur la fonction plaquettaire, laquelle se normalise rapidement après sevrage dans un délais de 15 jours! (Source: J Am Coll Cardiol 2005 ; Morita H et al.)
Les substituts nicotiniques sont sans danger chez les coronariens, y compris au décours immédiat d'un accident coronaire aigu. Le coronarien fumeur dépendant doit donc bénéficier d'une substitution nicotinique! (Cf "bonne pratique de l' AFSSAPS de 2003) (Source : Am J Cardiol 2005. Meine TJ et al.)
Le bénéfice du sevrage en prévention secondaire chez le sujet coronarien est largement plus efficace que toutes les interventions de prévention secondaires (mortalité divisée par 2 ou 3) et a évidemment le meilleur rapport coût/bénéfice.
Pour finir, signalons une étude randomisée sur 14 ans étudiant l'impact sur la mortalité à 14 ans et demi d'un programme de sevrage tabagique: Malgré un pourcentage de sujets effectivement sevrés relativement faible, le programme d'intervention d'aide au sevrage permet d'obtenir une réduction importante et significative de la mortalité de toutes causes chez les sujets ayant une bronchopathie obstructive asymptomatique.

Et le Zamal?

Je n'ai pas trouvé beaucoup de doc, mais cette drogue touche beaucoup les nouvelles générations et il faut s'attendre à des conséquences graves:
La sonnette d'alarme est tirée par les Néo-Zélandais dont les jeunes consomment beaucoup de cannabis sans tabac.
Richard Beasley et coll ont évaluer le risque cancérigène du Haschisch:
Pour 10 joints-années (c. à d. un joint par jour pendant 10 ans), le risque cancérigène serait multiplié par 5,7. Les auteurs, considèrent qu'un joint équivaut à un paquet de 20 cigarettes .
Que faut-il penser pour les risques CV?
Toujours selon les même auteurs et toujours concernant le cancer bronchique, ils expliquent que le cannabis est logiquement plus dangereux que la cigarette:
«Il contient deux fois plus d'hydrocarbures polyaromatiques carcinogènes. La façon de fumer aussi joue son rôle : pas de filtre ; le joint est fumé jusqu'au bout ; les inhalations sont plus profondes et plus longues, favorisant les dépôts bronchiques ; enfin, le passage sanguin de CO serait cinq fois plus important.»

Tout ça ne vaut-il pas aussi pour les coronaires?

sources:
✴ Ann Intern Med 2005: Anthonisen NR et al.
✴ European Respiratory Journal, vol. 31, n° 2.

Les cellules souches

Fri, 21 Dec 2007 23:50:52 +0400

Nous parlions il y a quelques semaines (en conclusion sur les greffes cardiaques) des potentialités des cellules souches dans la régénération des tissus, notamment du muscle cardiaque.
Ces cellules étant initialement extraites de tissu embryonnaire, on connaît le débat éthique que cela a créé sur l'utilisation d'embryons humains à laquelle s’oppose nombre de religions, de sectes et de droit-de-l’hommistes.
Il est en fait possible de créer des cellules souches sans partir de tissu embryonnaire: Deux équipes, l'une japonaise et l'autre américaine, viennent d'y parvenir presque en même temps, en reprogramant des cellules de peau humaine pour les transformer en cellules souches.
Indifférenciées, les cellules souches redeviennent totipotentes, c'est à dire capables de devenir n’importe quel type cellulaire, parmi les 220 que compte un organisme humain.
On parle plutôt ici de cellules souches totipotents induites ou IPS (Induced Pluripotent Stem).
La re-programmation se fait par l'intermédiaire de protéines régulant la transcription de certains gènes, elles mêmes synthétisées grâce à quatre gènes qui ont été introduits par les chercheurs à l'aide d'un rétrovirus dans des fibroblastes de peau humaine.
Les deux études ont été publiées respectivement dans Cell et dans Science.
La technique de l'inactivation des gènes ciblés (knock-out de gène) a valu le prix nobel de médecine à trois chercheurs Anglo-américains, cette année 2007. On attendait donc que les recherches visant à fabriques des cellules totipotentes aboutissent dans une dizaine d'années…Voilà, c'est fait.
Le rendement est à améliorer, (1/5000 pour l'instant), mais le problème était la fréquence des tumeurs généré par un des quatre gènes utilisés. (Le gène c-myc est oncogène)
Une semaine plus tard (fin novembre), le problème est annoncé résolu par l'équipe japonaise qui aurait fabriqué ses cellules souches humaines à partir de seulement trois facteurs excluant le c-myc coupable.
A la vitesse où vont les choses, il ne faudra peut-être pas longtemps avant que nous ayons des cellules capables de reconstituer nos cellules cardiaques abîmées.
Restons à l'écoute du monde!

AHA Rythmologie

Fri, 14 Dec 2007 16:27:20 +0400

Surtout des études négatives:

Etude RESYNQUIE/
Aucun bénéfice de mettre un défibrillateur à des patients ayant un dysfonctionnement VG sur des critères échographiques avec un QRS < 130 ms

Aucun intérêt de mettre un défibrillateur sur le critère d’alternanc de l’onde T chez des patients ayant un FEVG< 35%

Aucun intérêt de réduire la FA chez des patients ayant une FEVG<35%

AHA Etude AH-CHF (Fibrillation auriculaire)

Fri, 14 Dec 2007 15:31:23 +0400

Faisant suite à l’étude AFFIRM présentée l’année dernière, l’étude AH-CHF a comparé deux attitudes de traitement de la FA chez des patients ayant une altération de la fonction VG, avec une FE<35%
• Soit le maintient en rythme sinusal avec éventuellement une cardioversion.
• Soit le simple ralentissement de la fréquence en dessous de 80 au repos et de 110 à l’effort.
On espérait que le maintient de la systole auriculaire améliorerait le pronostic, mais il n’en est rien : Dans les deux cas, la mortalité est de 27% et la qualité de vie est la même. (80% étaient effectivement sinusal dans le premier groupe, 40% l’étaient aussi dans le second)

RAPPEL:
l’étude AFFIRM avait montré des résultats semblables dans une population de patients qui n’étaient pas en insuffisance cardiaque en évaluant également la mortalité.
Une sous-étude avait étudié le statut fonctionnel et le statut cognitif.
En définitive, 63% seulement étaient encore en RS dans le groupe maintient du RS, et la moitié dans l’autre.
• Le statut fonctionnel était évalué par la classification de la NYHA et un test de marche de 6 minutes.
• Le statut cognitif par des test MMS.
Quelque soit le groupe, le fait d’être en FA confère un état plus péjoratif dans la classification de la NYHA.
••Il y a une amélioration modeste du test de marche (30m de plus) dans le groupe maintient du RS.
••Pas de différence dans les tests cognitifs qui se détériorent avec le temps, ni sur le pronostic vital.
Dans les deux groupes, les AVK sont maintenus, ce qui a été une des conclusions de l’étude: garder les AVK.

CONCLUSION:
Pas d’argument pour la réduction agressive de la FA qui doit être réservée aux gens qui supportent mal leur FA dans cette classe d’âge (>65 ans)
Les résultats de ces deux études ne peuvent pas être étendue aux jeunes .

AHA Etude CORONA

Wed, 12 Dec 2007 20:43:51 +0400

L'étude CORONA présentée à l'occasion des sessions scientifiques 2007 de l'American Heart Association a montré qu'ajouter une statine (KRESTOR) au traitement optimisé de l'insuffisance cardiaque n'améliorait pas de façon significative le pronostic des patients souffrant d'insuffisance cardiaque avancée, car cela n'inversait pas ni n'empêchait la détérioration d'un coeur défaillant.
(10 mg de ROSUVASTATINE à 2500 patients avec une bonne tolérance)

AHA Etude COURAGE

Wed, 12 Dec 2007 11:20:58 +0400

MALADIE CORONAIRE STABLE : QUELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUE
Un essai multicentrique réalisé en Amérique du Nord sur 2 500 coronarien stables, randomisés en deux groupes, tous deux avec un traitement médical jugé optimal, et un des deux groupe subissant en outre une reperméabilisation coronaire par angioplastie.
Le principal critère de jugement était la mortalité de toutes causes et les IDM non mortels. Sur une période de suivi de 2,5 à 7 ans, 211 événements sont survenus dans le groupe angioplastie, comparativement à 202 dans le groupe traitement médical. Aucune différence significative n'a été observée entre les deux groupes sur le critère composite mortalité, IDM et AVC, ni sur les hospitalisations pour SCA ou les IDM.
Le seul bénéfice à porter au crédit des angioplasties est de diminuer la fréquence des crises angineuses à un et trois ans, mais cette différence disparaît ensuite
Cette étude remet en cause le bénéfice de la revascularisation chez les patients stables, mais évidemment pas l'intérêt de la revascularisation en phase aigüe d'un syndrome coronarien !
Il faut rappeler que l’ischémie est le marqueur pronostic chez le coronarien, et non l’imagerie.
Cette ischémie est plus vite améliorée à court terme par l’angioplastie, mais à long terme, le traitement médical fait aussi bien.
Une sous étude de COURAGE a montré que les patients qui n’avaient plus d’ischémie à la scintigraphie myocardique ne faisaient plus d’accident coronarien, alors que ceux chez lesquels l’ischémie persistait en faisaient dans 30% des cas.
Ces résultats s'expliquent sans doute par la composition de la plaque athéroscléreuse. Les lésions instables qui conduisent à l'IDM ne sont pas toujours sténosantes et les lésions très sténosantes ne sont pas obligatoirement instables.
Conclusion de cette étude:
Depuis longtemps, on savait le traitement médical optimisé (TMO) très efficace et il ne cesse de s'enrichir par les molécules modernes et les mesures hygiéno-diététiques. Mais on pensait encore que les meilleures chances pour le malade étaient le TMO et la revascularisation! On se trompait et c'était une erreur!
Voici deux avis autorisés:
William Boden lors de la présentation de son étude à l'ACC:
« Le simple bon sens voudrait que l'association angioplastie et traitement médical optimal soit plus efficace que le seul traitement médical pour protéger les coronariens à long terme et c'était notre hypothèse de départ. Force est de constater qu'il n'en est rien ! »
Et encore: Salim Yusuf (Hamilton, Canada) qui commentait la présentation:
«80 % des revascularisations par angioplastie concernent des coronariens stables, ce qui représente une dépense de 15 à 20 millions de dollars par an. Or ce travail montre que, dans cette population, l'angioplastie "préventive" n'a aucun intérêt comparativement au traitement médical bien conduit. En faisant revasculariser son patient, le cardiologue pense le mettre à l'abri de complications. C'est une erreur !»

Voilà donc une étude qui va faire beaucoup de bruit, qui devrait changer nos pratiques et faire faire des économie à la sécu…

AHA Les limites de l’échographie

Wed, 12 Dec 2007 11:19:59 +0400

Quelques semaines après qu’un stakhanoviste des indices d’échocardiographie soit venu nous faire la leçon pour nous dire comment mesurer à l’échographie l’asynchronisme du VG, j’ai été heureux de voir confirmer que la fiabilité et la reproductibilité des outils échocardiographiques étaient clairement incompatibles avec son application clinique.
L’étude PROSPECT déja présentée à l’ESC, est la première étude multicentrique évaluant l’échocardiographie avant resynchronisation.
Seule la largeur électrique du QRS peut conduire à proposer une resynchronisation à un patient en insuffisance cardiaque systolique en stade III/IV, sous traitement médical optimal!

AHA Vacciner contre l’HTA

Wed, 12 Dec 2007 11:17:24 +0400

Certaines études sont inattendues: Ainsi certaines équipes recherchent des vaccins contre des métabolites endogènes ou non antigéniques: en modifiant les molécules par un motif viral ces molécules deviennent capables d’induire une réaction antigénique.
On pourrait donc avoir bientôt des vaccins contre l’angiotensine II puisqu’une équipe suisse de Lausanne a réussit les études préliminaires chez l’homme.
(Il y a aussi un essai de vaccin contre la nicotine expérimenté chez les rats)
Le jeudi 13 mars 2008:
Le LANCET a publié la semaine dernière ( le 7 mars 08) une étude en phase 2 faite par une équipe suisse de chercheurs de Cytos Biotechnology:
«Effect of immunisation against angiotensin II with CYT006-AngQb on ambulatory blood pressure: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase IIa study»
(Effet d’une immunisation anti-angiotensine II avec CYT006-AngQb sur la pression artérielle ambulatoire: une étude de phase IIa, en double aveugle avec contrôle placebo).
Le vaccin est un faux virus qui se fixe sur les molécules d'angiotensine 2 qui sont alors prises en chasse par le système immunitaire!
72 patients en trois groupes: doses faible, triple dose, placebo, tous sous MAPA
Un rappel vaccina a lieu à un puis trois mois, pour consolider la réaction auto-immune.
Les réaction seraient satisfaisantes et la phase 3 est envisagée: à suivre

L'article de Cytos Biotechnology:
http://www.cytos.com/doc/Cytos_Press_F_080307.pdf

AHA Etude TRITON

Wed, 12 Dec 2007 11:16:15 +0400

Un concurrent du CLOPIDOGREL (PLAVIX), le PRASUGREL.
Après 10 ans de monopole du PLAVIX, on attendait les résultats de l’étude TRITON qui est une étude de supériorité du PRASUGREL par rapport au CLOPIDOGREL.
C’est une étude d’angioplastie (et presque toujours de stenting), qui a montré la supériorité du PRASUGREL:
• Sur les critères primaires (DC, Infarctus et AVC) avec une supériorité significative de 19% de mieux.
• Sur les critères secondaires également:
50% de réduction des thromboses de stent dont on connaît la forte mortalité de 30 à 40%, et de 38% de moins de reperméabilisation d’urgence.
Celà est obtenu au prix d’un risque hémorragique significativement supérieur (2,4% dont 0,4% mortelles)
Le risque existant également lors des doses chroniques en phase ambulatoire.
Certains patients plus exposés seront peut-être à exclure:
• Patiens agés (>75 ans) non pléthoriques. (Le poids compense l’age!)
• Faibles poids (<60kg)
• Antécédents d’AVC ou d'AIT

Population particulièrement intéressées:
• Les diabétiques dont on connaît la résistance à l’aspirine et au clopidogrel seraient des bonnes indications.
• Les infarctus aigus en angioplastie primaire, compte tenu de la rapidité d’action.

La commercialisation peut être espérée dans le courant de l’année 2009 selon les rumeurs.

AHA Le COROSCANNER

Tue, 11 Dec 2007 06:12:21 +0400

L’angioscanner à 64 barrettes a fait l’objet de critiques méritées:
Il est souvent présenté comme un examen anodin, ce qu’il n’est pas: Très irradiant (comme trois ou quatre coronarographies), autant d’iode, son intérêt est loin d’être évident car il ne dispense pas de la coro pour préciser l’indication et le mode interventionnel.
La valeur prédictive négative est excellente (96%), mais la valeur prédictive positive est faible (de l’ordre de 50%, selon la prévalence de la maladie)
C’est donc à la rigueur un test d’élimination de coronaropathie et on voit certaines assurances qui demandent un scanner des coronaires sans même demander de test d’ischémie.
Comme on ne sent strictement rien, contrairement à la coronarographie, le danger serait de vouloir son coroscanner tous les ans… ce qui est loin d’être anodin..

Répétons que l’ischémie est le marqueur pronostic chez le coronarien, et non l’imagerie. En cas d’ischémie (ergométrie, écho de stress ou scintigraphie), la coronarographie est le seul examen pertinent: Le coroscanner n’y a pas sa place!
Certains auteurs pensent qu’il faudrait un moratoire pour les indications du coroscanner.
Personnellement, je n’ai encore jamais demandé d’angioscanner. Je l’ai déconseillé une fois à un confrère de mes amis à qui on l’avait proposé.
Mais il y a de gros enjeu financier.

Présentation du congrès de l’A.H.A.

Sat, 8 Dec 2007 10:24:41 +0400

Pour le dernier EPU de l’année, les laboratoires SERVIER avaient proposé à notre association (l’AFCVR), de nous projeter une synthèse de l’AHA réalisée par leur comité scientifique. Sur les quarante membres, huit se sont inscrit et cinq seulement sont venus. Dommage pour les absents, car visionner en moins de deux heures l’essentiel des sujets du moment était un bon placement de notre temps.
J’ai pris quelques notes qui m’ont aidé à faire ma propre synthèse qu’on trouvera dans ce blog.

La sieste, c’est bon pour le coeur!

Sun, 11 Nov 2007 11:33:46 +0400

Ces données sont issues de la population grecque ayant participé à l'étude européenne EPIC, et concernent plus de 23 000 individus suivis plus de 6 ans, tous indemnes de cardiopathie ischémique, maladie cérébrovasculaire et cancer à l'inclusion. Après ajustement sur les facteurs confondants, les investigateurs ont mis en évidence un effet protecteur de la sieste vis-à-vis de la mortalité coronaire, diminuée globalement de 34 % quelle que soit la fréquence ou la durée de sommeil diurne. L'effet est d'autant plus important que la sieste est fréquente : mortalité diminuée de 12 % pour les siestes occasionnelles et de 37 % pour les siestes systématiques. Chez l'homme, la corrélation inverse entre sieste et mortalité coronaire est encore plus marquée chez ceux qui poursuivent une activité professionnelle.

La migraine, un facteur de risque

Sun, 11 Nov 2007 11:29:27 +0400

Le suivi de la cohorte Physicians' Health Study, une étude de cohorte prospective chez plus de 20 000 médecins âgés de 40 à 84 ans, montre que la migraine est associée à un risque accru d'événements cardiovasculaires majeurs (HR : 1,24), principalement dû à une augmentation du risque d'infarctus myocardique (HR : 1,43).

L’huile de poisson associée aux statines.

Sun, 11 Nov 2007 11:25:48 +0400

L'étude JELIS a été réalisée au Japon auprès de plus de 18 000 patients en prévention primaire ou secondaire cardiovasculaire. Tous les patients étaient traités par une statine à faible dose, pour un taux de LDL-cholestérol de 1,83 g/l au début de l'étude. La moitié d'entre eux ont reçu en plus de la statine des capsules d'acide eicosapentaénoïque (EPA) dosées à 1 800 mg/j, l'autre moitié un placebo. Au terme d'un suivi de 4,6 ans, le traitement combiné a diminué de 19 % le risque d'événements coronaires majeurs (mort subite, IDM mortel ou non, angor instable ou nécessité de revascularisation), comparativement à la statine seule à faible dose, et ce, en prévention primaire ou secondaire.

Majorer le taux de HDL cholestérol?

Sun, 28 Oct 2007 18:22:21 +0400

L'étude ILLUMINATE étudiait l'action du torcetrapib, inhibiteur du CETP, destiné à augmenter le HDL cholestérol, développé par Pfizer.
Arrêt de l'étude fin 2006 avec une majoration de 60% des DC.
Le produit lui même a des effets non ciblés (troubles ioniques et élévation de la TA) prouvés, mais le concept lui-même d'inhibition du CETP pour abaisser le HDL cholestérol n'est pas parfaitement dédouané.
Pour l'instant, le meilleur moyen d'abaisser le HDL cholestérol reste de faire du sport!